薬物トランスポータの分子認識能に基づく薬物分子設計

基于药物转运蛋白分子识别能力的药物分子设计

基本信息

批准号：
12019235
负责人：
乾賢一
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

我々はこれまでに、小腸上皮細胞の刷子縁膜に発現するペプチドトランスポータ(PEPT1)が、経口用β-ラクタム抗生物質などペプチド類似薬物を輸送することを明らかにしてきた。さらに平成10-11年度本領域の研究実施において、抗ウイルス剤アシクロビルのL-バリンエステル体であるバラシクロビル(Val-ACV)が、PEPT1を介して輸送されること、並びに修飾に用いるアミノ酸の種類としてはバリンなど分岐側鎖を持つアミノ酸が有効であることを実証し、PEPT1を利用した難吸収性薬物の吸収改善の可能性について報告した。本研究では、小腸上皮細胞の側底膜に発現するペプチドトランスポータの機能特性について解析を行い、PEPT1並びに側底膜型ペプチドトランスポータの基質認識特性に基づいた薬物吸収改善のための分子設計について評価した。小腸上皮細胞の側底膜には、刷子縁膜側のPEPT1と異なるペプチドトランスポータが発現していることを見い出した。側底膜型ペプチドトランスポータは、濃度勾配に従った輸送を行う促進拡散型のトランスポータであり、PEPT1に比べて低親和性であった。PEPT1及び側底膜型ペプチドトランスポータの基質特異性を検討したところ、両トランスポータはペプチド性のみならずVal-ACVやδ-アミノレブリン酸(δ-ALA)など非ペプチド性化合物を認識し、輸送することが判明した。そこで、PEPT1並びに側底膜型ペプチドトランスポータに基質として認識されるための構造を解析した結果、α-またはβ-アミノカルボニル基が重要な構造であることが示唆された。Val-ACVなどアミノ酸エステル化合物は小腸上皮細胞内で代謝されることから、アミノ酸のエステル型プロドラックの場合には、PEPT1が重要な役割を果たしていると考えられる。一方、ペプチド類似薬物やδ-ALAは小腸上皮細胞内で代謝されにくいため、PEPT1と側底膜型ペプチドトランスポータの機能的連関が重要であると考えられる。これらの研究成果は、PEPT1と側底膜型ペプチドトランスポータの基質認識能を利用した薬物送達システムの開発に、有用な基礎的情報を提供するものと考えられる。

我们之前已经证明，小肠上皮细胞刷状缘膜中表达的肽转运蛋白（PEPT1）可以转运肽类药物，例如口服β-内酰胺抗生素。此外，在1998-11年进行这一领域的研究时，我们发现抗病毒药物阿昔洛韦的L-缬氨酸酯伐昔洛韦（Val-ACV）是通过PEPT1转运的，并且用于修饰的氨基酸类型表明缬氨酸等具有支链侧链的氨基酸是有效的，并报道了使用 PEPT1 改善吸收不良药物吸收的可能性。在本研究中，我们分析了小肠上皮细胞基底外侧膜中表达的肽转运蛋白的功能特征，并基于PEPT1和基底外侧膜型肽转运蛋白的底物识别特征研究了改善药物吸收的分子设计。我们发现小肠上皮细胞的基底外侧膜在刷状缘膜侧表达与PEPT1不同的肽转运蛋白。基底外侧膜型肽转运蛋白是一种易化扩散型转运蛋白，沿浓度梯度转运，亲和力比PEPT1低。当我们检查PEPT1和基底外侧膜型肽转运蛋白的底物特异性时，我们发现这两种转运蛋白不仅识别和转运肽化合物，而且还识别和转运非肽化合物，例如Val-ACV和δ-氨基乙酰丙酸（δ-ALA）事实证明确实如此。因此，对PEPT1和基底外侧膜型肽转运蛋白识别为底物的结构的分析表明，α-或β-氨基羰基是重要的结构。由于氨基酸酯化合物（例如 Val-ACV）在小肠上皮细胞内代谢，因此 PEPT1 被认为在氨基酸酯前药的情况下发挥重要作用。另一方面，由于肽类药物和δ-ALA难以在小肠上皮细胞中代谢，因此PEPT1和基底外侧膜型肽转运蛋白之间的功能关系被认为很重要。这些研究结果被认为为利用PEPT1和基底外侧膜型肽转运蛋白的底物识别能力的药物递送系统的开发提供有用的基础信息。