Functional analysis of a novel transcriptional co-repressor in the development of pharyngeal arch derived organs

一种新型转录辅阻遏物在咽弓衍生器官发育中的功能分析

• 批准号: 20770188
• 负责人: OKUBO Tadashi
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: National Institutes of Natural Sciences Okazaki Research Facilities
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20770188/
• 关键词: Tbx1; Ripply3; 咽頭弓; 転写制御; 胸腺; 副甲状腺; 先天性心疾患; 心血管系; マウス; T-box; 心臓血管系

脊椎動物の発生過程で一過的に現れる咽頭弓は、ダイナミックな分節構造を持つ組織で、そこから様々な器官や組織が派生する。私は、近年見つかった新規遺伝子ファミリーRipply(Ripply1,2,3)のうち、Ripply3が、マウス胎生期の咽頭弓(咽頭嚢とそれに隣接する外胚葉)に強く発現することを見いだした。Riiply3の機能を知るため、Ripply3ノックアウト(KO)マウスを作製し、その表現型を解析した。その結果、Ripply3 KOマウス胚では、特に第3、4咽頭弓の形成が異常となり、さらに発生が進むと第3、4咽頭弓内胚葉から派生する胸腺、副甲状腺および鯉後体の形成異常が観察された。これらの結果から、Ripply3が咽頭弓及び派生器官の形成に重要であることが示された。さらに、Ripply3 KOマウス胚では、心臓血管系にも重篤な異常が観察された。特に、咽頭弓の形成不全が原因で、第3,4咽頭大動脈の離断がおこり、異常なリモデリングにより心臓流出路と大動脈弓の正常な形成が阻害されることが分かった。さらにRipply3は、咽頭弓で発現するTbx1の転写活性を量依存的に抑制する転写抑制共役因子であることがわかった。また、Tbx1はRipply3に対しepistaticに機能することが両遺伝子のダブルKOマウスの解析から示唆された。現在、Tbx1/Ripply3によって制御されている下流遺伝子の探索を行っており、それらの解析結果からRipply3の咽頭弓形成における機能をより詳細に明らかにしていく予定である。

脊椎动物发生期间仅出现的咽弓是一个具有动态段结构的组织，从该组织中得出了各种器官和组织。我发现ripply3在新遗传家族（ripply 1,2,3）中的小鼠胎儿咽弓（咽囊和邻近的外部transemborn）中强烈表达，近年来已经发现。为了了解riiply3的功能，制备了Ripply3敲除（KO）小鼠并分析表达类型。结果，在Ripping3 KO小鼠胚胎的情况下，第三和第四咽弓的形成是异常的，随着发生的进一步发展，在第三和第四个咽弓之后，胸腺，皮下和鲤鱼的形成被观察到。这些结果表明，ripply3对于形成咽弓和衍生物器官很重要。此外，在Ripply3 KO小鼠胚胎中，在心血管系统中观察到严重的异常。特别是，发现第三和第四主动脉的第三和第四主动脉导致咽弓的中断，并且异常的重塑会阻碍心脏电路和动脉弓的正常形成。此外，发现ripply3是一种转移抑制因子，可定量抑制在咽弓中表达的TBX1转录活性。 TBX1分析了双基因中的双KO小鼠，即TBX1起作用至ripply3。目前，我们正在探索由TBX1/Ripply3控制的下游基因，并将进一步阐明从这些分析结果中形成Ripping3咽弓的功能。

项目成果

A Negative Regulator of Tbx1, is Required for the Development of Pharyngeal Apparatus and Cardiovascular System.

Tbx1 的负调节因子是咽部器官和心血管系统发育所必需的。

• 发表时间: 2010
• 作者: Tadashi Okubo;Akinori Kawamura;Jun Takahashi;Shinji Takada Ripply3
• 通讯作者: Shinji Takada Ripply3

Tbx-associated transcriptional corepressor Ripply3 plays essential roles in pharyngeal development

Tbx相关转录辅阻遏物Ripply3在咽部发育中发挥重要作用

• 发表时间: 2008
• 作者: 大久保 直(筆頭);他4名
• 通讯作者: 他4名

Tbx-associated transcriptional corepressor Ripply3 is essential for pharyngeal arch development

Tbx相关转录辅阻遏物Ripply3对于咽弓发育至关重要

• 发表时间: 2008
• 作者: Okubo;T. Kawamura;A.;Takahashi;J.;Ohbayashi;A.;& Takada;S.
• 通讯作者: S.

Ripply3-mediated restricted modulation of Tbxl activity in the development of pharyngeal arches, thymus, parathyroid gland, and cardiovascular system

Ripply3介导的Tbxl活性在咽弓、胸腺、甲状旁腺和心血管系统发育中的限制性调节

• 发表时间: 2009
• 作者: 大久保直(筆頭);他11名
• 通讯作者: 他11名

mediated restricted modulation of Tbx1 activity in the development of pharyngeal arches, thymus, parathyroid gland, and cardiovascular system.

介导咽弓、胸腺、甲状旁腺和心血管系统发育中 Tbx1 活性的限制性调节。

• 发表时间: 2009
• 作者: Tadashi Okubo;Hisato Yagi;Akinori Kawamura;Jun Takahashi;Masae Morishima;Kunitaka Joo;Yoshiki Mori;Kazuo Momma;Toshio Nakanishi;Rumiko Matsuoka;Shinji Takada Ripply3
• 通讯作者: Shinji Takada Ripply3