早期がん診断薬・PDT治療薬の創製を目指したin vivo蛍光プローブの開発

开发体内荧光探针以创建早期癌症诊断和 PDT 疗法

基本信息

批准号：
08J10965
负责人：
小出裕一郎
金额：
$ 1.15万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

近赤外蛍光色素はin vivoイメージングにおいて非常に有用なツールとなる。650nmから900nmの近赤外光領域は、生体組織の構成物質による光の吸収が少なく、高い組織透過性を有するため、励起光や蛍光シグナルの減衰を抑えることが可能である。これにより感度の高いイメージングを実現できるので、in vivoイメージングを行う上で望ましい領域と言える。ローダミンはその高い蛍光量子収率、光褪色耐性等の優れた蛍光特性から、蛍光標識色素や蛍光プローブの母核などとして生命科学分野で広く使われている蛍光色素である。それゆえ、このローダミンは様々に構造展開されているが、そのほぼすべてにおいてキサンテン環10位の酸素原子は保存されている。14族metallole化合物に対して、Si,Ge,Snなどの高周期14族原子をπ共役鎖に隣接する部位に導入すると、σ*-π*相互作用を起こすことにより、LUMOを安定化し、吸収・蛍光波長が長波長化することが報告されているが、これはローダミンに対しても当てはまるものであり、我々はキサンテン環10位に高周期14族原子を導入することで、赤色～近赤外領域に該当する650nm付近に吸収・蛍光を有するローダミンを合成した。これらのローダミンの蛍光特性を精査したところ、いずれも水溶液中において汎用されている同波長領域に蛍光を持つシアニン系色素よりも蛍光量子収率が高く、強い光褪色耐性を有することが明らかとなった。In vivoイメージングを行うにはより長波長の吸収・蛍光を有する色素が望ましいため、更なる構造展開を行った結果、700nm付近に吸収・蛍光を持つローダミン(SiR-NIR)の開発にも成功した。これを用いて一部の腫瘍に高発現することが知られている細胞外マトリックスであるテネイシンCを標的としたがんイメージングを行った。SiR-NIRを抗テネイシンC抗体に標識し、これをヒト悪性髄膜がん(HKBMM)細胞を皮下に移植したがんモデルマウスに静脈投与したところ、24時間後にがん部位からのみSiR-NIR由来の蛍光を観察することができた。以上のようにSiR-NIRは、in vivoイメージング用途に極めて有用かつ実用性の高い蛍光色素であることが明らかとなり、目的の一つであるがん診断薬の創製の足掛かりを築いた。

近红外荧光染料对于体内成像来说是非常有用的工具。 650nm至900nm的近红外光区域具有生物组织构成物质的低光吸收和高组织渗透性，使得可以抑制激发光和荧光信号的衰减。这使得实现高灵敏度成像成为可能，使其成为体内成像的理想领域。罗丹明是一种荧光染料，由于其高荧光量子产率和抗光褪色等优异的荧光特性，作为荧光标记染料和荧光探针基质被广泛应用于生命科学领域。因此，这种罗丹明已被开发成多种结构，但几乎所有结构中，呫吨环10位的氧原子都是保守的。当高周期第 14 族原子（例如 Si、Ge 或 Sn）被引入到第 14 族金属化合物中邻近 π 共轭链的位置时，它会通过引起 σ*-π* 相互作用来稳定 LUMO 并增加吸收。・荧光波长可能会变长虽然这已经有报道，但这也适用于罗丹明，并且通过在呫吨环的第10位引入高度周期的第14族原子，我们创建了约650 nm的吸收带，该吸收带对应于红色到近红外区域我们合成了荧光罗丹明。对这些罗丹明的荧光特性的仔细检查表明，它们都比水溶液中常用的、在相同波长范围内具有荧光的花青基染料具有更高的荧光量子产率和更强的抗光褪色性。对于体内成像，需要使用在较长波长下吸收和发出荧光的染料，因此经过进一步的结构开发，我们成功开发了在 700 nm 左右吸收和发出荧光的罗丹明 (SiR-NIR)。利用这一点，我们针对生腱蛋白-C（一种已知在某些肿瘤中高表达的细胞外基质）进行了癌症成像。当 SiR-NIR 用抗生腱蛋白 C 抗体标记，并将其静脉注射到皮下移植人恶性脑膜癌 (HKBMM) 细胞的癌症模型小鼠时，24 小时后仅在癌症部位检测到 SiR-NIR。可以观察到荧光的起源。如上所述，很明显 SiR-NIR 是一种非常有用且高度实用的体内成像荧光染料，并为我们的目标之一奠定了基础：创建癌症诊断药物。

项目成果

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Development of a Near-Infrared Fluorescence Probe Selective for Hypochlorous Acid Based on Si-Rhodamine and Its Applications to Biological Imagings

基于Si-罗丹明的次氯酸选择性近红外荧光探针的研制及其在生物成像中的应用

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yuichiro Koide;Yasuteru Urano;Tetsuo Nagano
通讯作者：
Tetsuo Nagano

Development of Novel NIR Fluorescent Dyes Based on Rhodamine and Their Application for In Vivo Tumor Imaging

基于罗丹明的新型近红外荧光染料的开发及其在体内肿瘤成像中的应用

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yuichiro Koide;Yasuteru Urano;Kenjiro Hanaoka;Takuya Terai;Moriaki Kusakabe;Kiyoshi Ohkawa;Hisashi Hashimoto;Tetsuo Nagano
通讯作者：
Tetsuo Nagano

Development of Enzymatically Activatable Photosensitizing Prodrug Based on Thiazole Orange

基于噻唑橙的酶促光敏前药的研制