小児がんにおける網羅的ゲノム・エピゲノム解析

儿童癌症的全面基因组和表观基因组分析

基本信息

批准号：
08J07931
负责人：
加藤元博
金额：
$ 0.77万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

がんの発症の基盤となるゲノム異常を明らかにするために、高密度ゲノムアレイを中心としたゲノム解析手法で、網羅的にゲノム異常を解析し、がんに生じているゲノム異常を詳細に明らかにし、標的遺伝子の探索を行った。解析の結果、横紋筋肉腫筋肉腫35例中1例にALK遺伝子の増幅があり、Ewing肉腫においてもALK遺伝子の変異が49例中2例において生じていることが明らかになった。神経芽腫で昨年度に報告したALK遺伝子の異常は横紋筋肉腫筋肉腫やEwing肉腫においてもその病態に関与していることが示され、これらの難治性疾患の予後を改善させる標的分子としても期待される。さらに、急性白血病などの造血器腫瘍496例、神経芽腫などの固形腫瘍135例について網羅的なヘテロ接合性の消失(LOH)についてその分布を詳細に検討したところ、腫瘍間で共通したLOHの集積領域がある一方で、腫瘍において特異的なLOHの集積領域があり、さらに、腫瘍内でもこのLOHの分布はクラスターを形成することが示された。それぞれのLOH領域にはがん関連遺伝子が存在しており、LOHの分布を詳細に検討することで、さらに新たながん関連遺伝子の同定に至る可能性が示された。また、悪性リンパ腫238例に対してのゲノム解析の結果から、A20遺伝子がその10%に欠失または変異を起こしていることを同定した。A20遺伝子を欠いた細胞株にA20を誘導的に発現させることにより、細胞の増殖は抑制され、免疫不全マウスにおける腫瘍造成能も抑制された。これらのことから、A20が悪性リンパ腫においてがん抑制遺伝子として発症・病態に関与していることが明らかになった。A20は炎症反応や免疫反応において中心的な役割を果たす分子であることから、本研究で明らかになったA20の異常は、慢性的な炎症とリンパ腫発症とを結びつける分子機序のひとつであると推定された。

为了阐明基因组异常是癌症发作的基础，以高密度基因组阵列为中心的基因组分析方法是对基因组异常的分析，并且详细介绍了癌症中基因组异常并搜索靶基因。分析表明，35例脊髓肌瘤瘤中有一个具有碱基因的扩增，并且Ewing肉瘤中有49个ALK基因突变中有2个。去年由于神经发芽而报道的ALK基因的异常表明，它也参与了山脊肌瘤和ewing肉瘤的病理，并且作为一种靶分子，可以改善这些棘手的疾病的预后。此外，当检查了496个造血性肿瘤，例如急性白血病和135个实体瘤，例如神经母细胞瘤，LOH（在肿瘤中很常见）详细检查了有关杂粒损失的分布（LOH）。是肿瘤中特定的LOH积累区域，已显示LOH分布即使在肿瘤中也会形成簇。每个LOH区域都有与癌症相关的基因，并且已经表明，通过详细检查LOH的分布，可以鉴定出一种新的癌症相关基因。 238个恶性淋巴瘤的基因组分析的结果表明，A20基因已被删除或静音为10％。通过在具有A20基因的细胞中诱导A20，可以抑制细胞的生长，并抑制了免疫缺陷小鼠的肿瘤。这些事实表明，A20与恶性淋巴瘤中的癌症抑制基因有关。 A20是一种在炎症和免疫反应中起核心作用的分子，因此在这项研究中揭示的A20异常是将慢性炎症和淋巴瘤联系起来的分子机制之一。