マラリア感染に対する防御免疫機構-赤内型P.berghel強毒株NK65とその弱毒株XATを用いた解析-

对抗疟疾感染的保护性免疫机制 - 使用 P. berghel 高毒力菌株 NK65 及其减毒菌株 XAT 进行分析 -

基本信息

批准号：
11147209
负责人：
善本隆之
金额：
$ 1.15万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11147209/
关键词：
貪食能 FcR IFN-γ FcRγ鎖KOマウス赤内型マラリア

项目摘要

昨年度までの検討により、IL-12およびIFN-γ産生とその下流に位置する感染防御のEffector機構として脾臓のマクロファージによる貪食能が感染赤血球の除去に重要であることを明らかにした。そこで、今年度は、さらに抗体依存的なFcレセプター(R)を介した貪食およびADCC(Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity)活性を消失しているFcRγ鎖のノックアウトマウス(KO)とIFN-γKOマウスを用い検討を行った。まず、弱毒株感染後、脾細胞の感染赤血球に対する貪食能を抗XAT抗血清存在下および非存在下で経時的に測定すると感染赤血球投与後1週間後頃から抗体依存的な貪食能が上昇しピークに達しその後徐々に減少することがわかった。次に、FcRγ鎖KOマウス由来の感染脾細胞を用い同様に貪食能を測定すると、抗血清存在下でも抗体依存的な貪食能は見られず、さらにIFN-γKOマウス由来の感染脾細胞を同様に用いても貪食能はコントロールのWild-Typeマウスに比べ有意に低下していることがわかった。そこで、次にこれらのマウスの弱毒株感染に対する抵抗性を調べると、FcRγ鎖KOマウスでは抵抗性が減少しほとんどのマウスで第2ピーク後Parasitemiaが上がり続け死亡した。この時感染脾細胞からのIFN-γ産生や血清中の抗XAT抗体価はコントロールのWild-Typeマウスとほぼ変わらなかった。さらに、IFN-γ KOマウスでは全てのマウスが感染赤血球を除去できず死亡したが、この際感染脾細胞の抗体依存的な貪食能および血清中の抗XAT抗体価も有意に低下しており、これらの機能低下が感染防御能の消失につながったと考えられる。.以上より、IFN-γ産生の下流に位置するEffector機構としてFcRを介した抗体依存的な貪食能の重要性が明らかになった。

去年进行的研究表明，脾巨噬细胞的吞噬作用对于清除受感染的红细胞非常重要，它是产生 IL-12 和 IFN-γ 及其下游感染防御的效应机制。因此，今年我们将进一步关注FcRγ链敲除小鼠（KO）和IFN-γKO小鼠，它们失去了抗体依赖性Fc受体（R）介导的吞噬作用和ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）活性。我们进行了一项调查，使用首先，在感染减毒株后，在存在和不存在抗XAT抗血清的情况下随时间测量脾细胞对感染红细胞的吞噬能力，并且抗体依赖性吞噬作用从给予感染红细胞后约1周开始增加发现细胞达到一个峰值，然后逐渐下降。接下来，当我们使用源自FcRγ链KO小鼠的感染的脾细胞类似地测量吞噬作用时，我们发现即使在抗血清存在下也没有观察到抗体依赖性吞噬作用，并且发现吞噬能力显着低于对照野生型。类型鼠标，即使用作对照鼠标时也是如此。因此，当我们接下来检查这些小鼠对减毒株感染的抵抗力时，FcRγ链KO小鼠的抵抗力下降，大多数小鼠在第二个高峰后继续出现寄生虫血症并死亡。此时，感染的脾细胞产生的IFN-γ和血清中的抗XAT抗体滴度几乎与对照野生型小鼠相同。此外，所有IFN-γ KO小鼠均无法清除感染的红细胞而死亡，但此时感染的脾细胞的抗体依赖性吞噬作用和血清中的抗XAT抗体效价也显着降低。这些功能的下降导致丧失抵御感染的能力。上述结果揭示了FcR介导的抗体依赖性吞噬作用作为位于IFN-γ产生下游的效应机制的重要性。