大腸癌におけるMYCとの合成致死作用を持つ遺伝子の同定

鉴定出对结直肠癌具有 MYC 合成致死作用的基因

基本信息

批准号：
25861199
负责人：
高橋佑典
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25861199/
关键词：
大腸癌標的治療 MYC 合成致死

项目摘要

われわれは、本研究において２つの独立した遺伝子座がもつ、大腸癌の発生、進展における重要な相互作用を明らかにした。多くの癌種において重要な働きをもつ染色体8q24と、染色体20qのコピー数は大腸癌症例において有意に相関し増幅していることに注目し、8q24上に存在する重要な癌遺伝子であるMYCと20q上に存在するTPX2、AURKA遺伝子との相互作用を同定した。正常線維芽細胞株であるKMST-6細胞株にMYC、TPX2、AURKA遺伝子をそれぞれレンチウイルスベクターにて導入することにより、それぞれ足場非依存性増殖能が亢進した。またそれら３つの遺伝子を同時に導入するとさらなる効果がみられた。また、大腸癌細胞に対しTPX2遺伝子、AURKA遺伝子のsiRNAによるノックダウンを行った。MYC遺伝子発現の低いDLD－1大腸癌細胞株においても、TPX2、AURKAのノックダウンは細胞増殖を著明に抑制したが、MYC遺伝子発現の高いHCT-116細胞株においては、さらに著明な細胞増殖抑制効果がみられた。さらに、DLD－1細胞に対してレンチウイルスベクターを用いてMYC遺伝子を導入し、MYC安定発現DLD－1細胞株を樹立し同様の検討を行うと、TPX2、AURKAノックダウンによる細胞増殖抑制効果は、MYC安定発現株ではmock細胞株に比較して、有意に強いものであった。本研究結果は、副作用や薬剤設計の問題点から実現できていないMYC癌遺伝子に対する新たな標的治療の可能性を示唆するものであり、きわめて重要である。現在、論文投稿中である。

在这项研究中，我们揭示了两个独立基因位点在结直肠癌发生和进展中的重要相互作用。我们关注的事实是，在许多癌症类型中发挥重要作用的染色体 8q24 和染色体 20q 的拷贝数在结直肠癌病例中显着相关并扩增，我们发现了 TPX2 和位于 20q 上的 AURKA 基因之间的相互作用。通过使用慢病毒载体将MYC、TPX2和AURKA基因导入正常成纤维细胞系KMST-6细胞系中，增强了各自的贴壁依赖性增殖能力。当同时引入这三个基因时，观察到进一步的效果。此外，在结直肠癌细胞中使用 siRNA 敲低了 TPX2 基因和 AURKA 基因。即使在MYC基因低表达的DLD-1结直肠癌细胞系中，敲低TPX2和AURKA也显着抑制细胞增殖，但在MYC基因高表达的HCT-116细胞系中，细胞增殖的抗增殖作用更加明显。被观察到。此外，当使用慢病毒载体将MYC基因导入DLD-1细胞并建立稳定表达MYC的DLD-1细胞系并进行类似的研究时，TPX2和AURKA敲低的细胞生长抑制效果显着。在 MYC 稳定表达系中比在模拟细胞系中更强。这项研究的结果极其重要，因为它们表明了针对 MYC 癌症基因进行新的靶向治疗的可能性，但由于副作用和药物设计中的问题，该治疗尚未实现。目前论文正在提交中。

项目成果

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专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Amplification of PVT-1 is involved in poor prognosis via apoptosis inhibition in colorectal cancers.

DOI：
10.1038/bjc.2013.698
发表时间：
2014-01-07
期刊：
BRITISH JOURNAL OF CANCER
影响因子：
8.8
作者：
Takahashi, Y.;Sawada, G.;Kurashige, J.;Uchi, R.;Matsumura, T.;Ueo, H.;Takano, Y.;Eguchi, H.;Sudo, T.;Sugimachi, K.;Yamamoto, H.;Doki, Y.;Mori, M.;Mimori, K.
通讯作者：
Mimori, K.

Microarray analysis reveals that high mobility group A1 is involved in colorectal cancer metastasis.

DOI：
10.3892/or.2013.2602
发表时间：
2013-09
期刊：
Oncology reports
影响因子：
4.2
作者：
Y. Takahashi;G. Sawada;Tetsuya Sato;J. Kurashige;K. Mima;Tae Matsumura;R. Uchi;H. Ueo;M. Ishiba
通讯作者：
Y. Takahashi;G. Sawada;Tetsuya Sato;J. Kurashige;K. Mima;Tae Matsumura;R. Uchi;H. Ueo;M. Ishiba

DOI：
10.1038/bjc.2013.339
发表时间：
2013-07-23
期刊：
British journal of cancer
影响因子：
8.8
作者：
Takahashi Y;Sawada G;Kurashige J;Uchi R;Matsumura T;Ueo H;Takano Y;Akiyoshi S;Eguchi H;Sudo T;Sugimachi K;Doki Y;Mori M;Mimori K
通讯作者：
Mimori K

合成致死作用遺伝子を標的とした大腸癌進展・転移のドライバー遺伝子MYCの制圧

通过靶向合成致死基因抑制结直肠癌进展和转移的驱动基因 MYC