常染色体優性遺伝性パーキンソン病の遺伝子解析･新規原因遺伝子同定

常染色体显性帕金森病新致病基因的遗传分析及鉴定

• 批准号: 25461292
• 负责人: 富山 弘幸
• 金额: $ 3.24万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25461292/
• 关键词: 常染色体優性遺伝性パーキンソン病; 新規責任遺伝子同定; 遺伝子変異解析; 臨床的特徴; 国際情報交流; パーキンソン病; 遺伝; 遺伝子解析

常染色体優性遺伝性パーキンソン病(ADPD)の責任遺伝子として1997年以降SNCAとLRRK2などが同定されているが，いまだADPDの全体像は不明である．そのため，本研究ではADPDの全貌を明らかにし，その分子遺伝学的知見から病態の解明に繋げていくことを目標とした．対象として本年度まで遺伝子バンクの構築を継続し，450を超えるADPD家系の解析を進めてきた．昨年度まで，SCA2のCAG繰り返し配列 (ポリグルタミンをコード)の中間伸長がADPDの2.3%を占める一方，他の主なポリグルタミン病の伸長は認めないことが判明した．さらにこの知見を世界的大規模解析に繋げ，結果を国際誌に発表した．また，GBA変異の大規模解析により，GBAのヘテロ変異が日本のADPDの実に25.9%を占めることが判明し，孤発性のみならず家族性特にADPDの発症に強く関与する遺伝的因子であると考えられた．これらの世界的にも新しい知見を国際誌に発表し，ADPDの全貌を明らかにする上での本研究の成果を共有するとともに，ADPDの遺伝子解析スクリーニングの際にはSNCAの重複変異，LRRK2の変異のhot spotに加えGBAの点変異やSCA2のCAG繰り返し配列の変異解析も十分に考慮されるべきという指針を示すことができた．さらに，これまで当施設での診療，遺伝子バンク構築の過程においてADPDの1大家系を見出すことができていたが，研究代表者らは本研究で作成した同意書のもと発症者・非発症者の採血および研究協力の同意を得て，家系情報の収集，詳細な診察記録など現地調査を行った．そして本年度には本家系より新規責任遺伝子CHCHD2の同定を報告できた．また遺伝子バンクの他の家系からも本遺伝子変異が認められ，同様に書面で同意を得て非発症者も含む遺伝的解析，家系情報の収集，詳細な診察など現地調査も行い，CHCHD2変異をもつ家系・患者群の遺伝学的，臨床的特徴を評価できた．これらのことは，本研究の大きな目標の達成に繋がる成果となった．

SNCA和LRRK2自1997年以来已被确定为常染色体显性遗传帕金森氏病（ADPD）的负责基因，但ADPD的整体情况仍然未知。因此，这项研究的目的是阐明ADPD的全部情况，并从其分子遗传发现中阐明病理状态。作为一个目标，我们一直在建立基因库，直到今年为止，并分析了450多个ADPD家庭。直到去年，人们发现SCA2的CAG重复序列（编码聚谷氨酰胺）的中间扩展占ADPD的2.3％，而未观察到多谷氨酰胺疾病的其他主要扩展。此外，这一发现与大规模的全球分析有关，结果发表在国际杂志上。此外，对GBA突变的大规模分析表明，GBA的异源在日本占ADPD的25.9％，并且被认为是一种遗传因素，它不仅与自发性，而且在特定ADPD中也很强烈参与。这些新发现发表在国际期刊上，并分享了这项研究的结果，以阐明ADPD的全部图表，还提供了指南，即当筛选ADPD的遗传分析时，有必要完全考虑LRRK2突变中lrrk2突变中重叠的SNCA和LRRK2突变的热点，以及GBA和Repoy Cag sca2中的点突变。此外，到目前为止，研究人员能够在我们的设施的治疗和基因银行建设过程中找到一个主要的ADPD家族，但是在本研究中准备的同意书中，研究人员为现场调查的人获得了血液收集和研究合作，包括收集家庭信息和详细的医疗记录。今年，我们能够报告主要家庭对新负责的基因CHD2的识别。该基因的突变在基因库中的其他家族中也观察到，并在书面同意下进行了现场调查，包括遗传分析，家庭信息收集和详细检查，并能够评估CHCHD2突变的家庭和家族和患者的遗传和临床特征。这些结果导致实现了这项研究的主要目标。

项目成果

ABCG2 variant has opposing effects on onset ages of Parkinson's disease and gout.

• DOI: 10.1002/acn3.167
• 发表时间: 2015-03
• 期刊: ANNALS OF CLINICAL AND TRANSLATIONAL NEUROLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Matsuo, Hirotaka;Tomiyama, Hiroyuki;Satake, Wataru;Chiba, Toshinori;Onoue, Hiroyuki;Kawamura, Yusuke;Nakayama, Akiyoshi;Shimizu, Seiko;Sakiyama, Masayuki;Funayama, Manabu;Nishioka, Kenya;Shimizu, Toru;Kaida, Kenichi;Kamakura, Keiko;Toda, Tatsushi;Hattori, Nobutaka;Shinomiya, Nariyoshi
• 通讯作者: Shinomiya, Nariyoshi

Intronic C9orf72 mutation expanding on neurodegenerative disorders and other diseases (Editorial).

Intronic C9orf72 突变对神经退行性疾病和其他疾病的影响不断扩大（社论）。

• 发表时间: 2013
• 期刊: J Neurol Disord Stroke
• 作者: Heckman MG;Soto-Ortolaza AI;Aasly JO;Abahuni N;Annesi G;Bacon JA;Bardien S;Bozi M;Brice A;Brighina L;Carr J;Chartier-Harlin MC;Dardiotis E;Dickson DW;Diehl NN;Elbaz A;Ferrarese C;Fiske B;Gibson JM;Gibson R;Hadjigeorgiou GM;Hattori N;Kamagata K;Tomiyama H.
• 通讯作者: Tomiyama H.

Population-specific frequencies for LRRK2 susceptibility variants in the Genetic Epidemiology of Parkinson's Disease (GEO-PD) Consortium.

• DOI: 10.1002/mds.25600
• 发表时间: 2013-10
• 期刊: MOVEMENT DISORDERS
• 影响因子: 8.6
• 作者: Heckman, Michael G.;Soto-Ortolaza, Alexandra I.;Aasly, Jan O.;Abahuni, Nadine;Annesi, Grazia;Bacon, Justin A.;Bardien, Soraya;Bozi, Maria;Brice, Alexis;Brighina, Laura;Carr, Jonathan;Chartier-Harlin, Marie-Christine;Dardiotis, Efthimios;Dickson, Dennis W.;Diehl, Nancy N.;Elbaz, Alexis;Ferrarese, Carlo;Fiske, Brian;Gibson, J. Mark;Gibson, Rachel;Hadjigeorgiou, Georgios M.;Hattori, Nobutaka;Ioannidis, John P. A.;Boczarska-Jedynak, Magdalena;Jasinska-Myga, Barbara;Jeon, Beom S.;Kim, Yun Joong;Klein, Christine;Kruger, Rejko;Kyratzi, Elli;Lesage, Suzanne;Lin, Chin-Hsien;Lynch, Timothy;Maraganore, Demetrius M.;Mellick, George D.;Mutez, Eugenie;Nilsson, Christer;Opala, Grzegorz;Park, Sung Sup;Petrucci, Simona;Puschmann, Andreas;Quattrone, Aldo;Sharma, Manu;Silburn, Peter A.;Sohn, Young Ho;Stefanis, Leonidas;Tadic, Vera;Theuns, Jessie;Tomiyama, Hiroyuki;Uitti, Ryan J.;Valente, Enza Maria;Van Broeckhoven, Christine;van de Loo, Simone;Vassilatis, Demetrios K.;Vilarino-Gueell, Carles;White, Linda R.;Wirdefeldt, Karin;Wszolek, Zbigniew K.;Wu, Ruey-Meei;Hentati, Faycal;Farrer, Matthew J.;Ross, Owen A.
• 通讯作者: Ross, Owen A.

The first case report describing the moment of sudden respiratory arrest in a patient with Perry syndrome.

第一份病例报告描述了佩里综合征患者呼吸突然停止的时刻。

• 作者: Ryoichi Kurisaki;Hiroyuki Tomiyama;Tetsuro Sakamoto;Kazutoshi Uekawa;Yoshio Tsuboi.
• 通讯作者: Yoshio Tsuboi.

ALS/FTDにおけるC9orf72遺伝子診断について

关于 ALS/FTD 中的 C9orf72 基因诊断

• 作者: H. Tomiyama;N. Hattori.;富山弘幸，大垣光太郎，熱田直樹，李元哲，舩山学，渡辺はづき，中村亮一，吉野英夫，谷藤誠司，田村麻子，内藤寛，谷口彰，藤田浩司，和泉唯信，梶龍兒，服部信孝，祖父江元，Japanese Consortium for Amyotrophic Lateral Sclerosis research (JaCALS)．
• 通讯作者: 富山弘幸，大垣光太郎，熱田直樹，李元哲，舩山学，渡辺はづき，中村亮一，吉野英夫，谷藤誠司，田村麻子，内藤寛，谷口彰，藤田浩司，和泉唯信，梶龍兒，服部信孝，祖父江元，Japanese Consortium for Amyotrophic Lateral Sclerosis research (JaCALS)．