体系的遺伝子変異解析に立脚した心不全病態の包括的解明

基于系统基因突变分析全面阐明心力衰竭病理

• 批准号: 24790335
• 负责人: 有村 卓朗
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2013-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24790335/
• 关键词: 特発性心筋症; 肥大型心筋症; 拡張型心筋症; ANKRD1; EHTｓ; 国際研究者交流（ドイツ）; ラミンA/C; テストステロン; 特発性心筋症; 肥大型心筋症; 拡張型心筋症; ANKRD1; EHTｓ; 国際研究者交流（ドイツ）; ラミンA/C; テストステロン

研究代表者は以前、肥大型心筋症(HCM)患者においてANKRD1遺伝子内に3種の変異を同定したが、これらの変異が心筋収縮に与える影響は不明であった。そこでCARP変異を単離心筋に導入後、三次元再構築による筋収縮ユニット（EHTs）を形成し、その筋収縮力測定などを行うことで心筋収縮・弛緩パラメーターへの病因変異の影響を検討した。その結果、3種の変異のうちT123M変異のみが心筋の収縮力を亢進することが判明した。次いで、EHTs内における各変異タンパクの分布を検討したところ、P52A変異やI280V変異存在下ではANKRD1タンパクがサルコメアにほとんど取り込まれていない一方、EHTsにプロテアゾーム阻害剤処理を施した場合には、P52A変異やI280V変異の存在下でもANKRD1タンパクはサルコメアに取り込まれており、またI280V変異特異的に心筋弛緩時間が延長することが明らかとなった。これらの結果は、ANKRD1変異による心筋収縮パラメーターへの影響が変異ごとに異なっていることを示している。一方、これまでに代表者が拡張型心筋症(DCM)モデルとして作製し、その表現型に性差が存在するラミンA/C点変異(LmnaH222P/H222P)マウスにおける先行研究の結果から、雄性ホルモン(アンドロゲン)が心不全病態の発症・進展に深く関与していることが示唆されていた。さらに本研究ではラミンA/C変異(R225X)保有DCM患者およびLmnaH222P/H222Pマウス心臓内ではアンドロゲン受容体(AR)の細胞核内移行が亢進しており、この核内へのARの蓄積は心筋特異的に発現するFHL2を仲立ちとして、転写因子SRFの核内移行を随伴していることが明らかとなった。このことは心筋細胞におけるARの発現性がDCMの性差と密接に関連することを示している。

研究者先前鉴定出肥厚性心肌病（HCM）患者ANKRD1基因中的三个突变，但是这些突变对心肌收缩的影响尚不清楚。将鲤鱼突变引入分离的心肌后，它们通过三维重建形成了肌肉收缩单元（EHT），并通过测量肌肉收缩力，研究了致病突变对心肌收缩和弛豫参数的影响。结果，发现在这三个突变中，只有T123M突变会增强心肌的收缩力。 Next, when we examined the distribution of each mutant protein within EHTs, it was revealed that while ANKRD1 protein is hardly incorporated into sarcomeres in the presence of P52A and I280V mutations, when EHTs are treated with proteasome inhibitors, the ANKRD1 protein is also incorporated into sarcomeres in the presence of P52A and I280V mutations, and that myocardial放松时间专门延长I280V突变。这些结果表明，ANKRD1突变对心肌收缩参数的影响与一个突变体之间不同。另一方面，先前在小鼠中的研究与以前创建为扩张的心肌病（DCM）模型并在其表型中具有性别差异的代表研究，有人建议男性激素（雄激素）与心力衰竭病理学的发展和发展深远有关。此外，在这项研究中，揭示了雄激素受体（AR）的核易位在层粘连蛋白A/C突变（R225X）（R225X）和LMNAH222P/H222P小鼠的心脏中得到增强，并且AR在核内的核能由FHL2介导的核心转移，并在核中介导，并在核中介导，并在Myocard中介导，并在Myocard中介导，并在Myocard中介导。 SRF。这表明心肌细胞中的AR表达与DCM的性别差异密切相关。