肝細胞CTGFによる肝線維化・肝発癌制御機構の解明

阐明肝细胞CTGF对肝纤维化和肝癌发生的控制机制

基本信息

批准号：
24590971
负责人：
小玉尚宏
金额：
$ 3.41万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24590971/
关键词：
CTGF 肝繊維化肝癌

项目摘要

肝線維化は慢性肝炎/肝硬変の中心的病態であるが、その制御機構は複雑で未だ不明な点が多い。これまでに我々は肝細胞p53が肝線維化に促進的に働く事を同定し、p53依存的に肝細胞から産生される液性因子の一つにconnective tissue growth factor(CTGF)があることを報告した。このCTGFは腎臓・肺等の臓器の線維化を制御しており肝線維化への関与も想定されているが、CTGFを全身で欠損したマウスは胎生致死であることからこれまで詳細な解析は行われていない。そこで本研究課題においては肝臓における肝細胞由来CTGFの意義を解明するため、肝細胞特異的CTGF欠損マウスの作成を試みた。Ab-CreトランスジェニックマウスとFloxed CTGFマウスの交配により肝細胞特異的CTGF欠損マウス(Ab-Cre Tg/+ ; CTGFfl/fl)を作成した。このマウスは正常に発育し、6週令でのマクロの解析において肝に異常を認めず、また生化学所見においても異常を認めなかった。次に、MX1-CreトランスジェニックマウスとFloxed CTGFマウスの交配により、poly I:C誘導性肝細胞特異的CTGF欠損マウス(MX1-Cre Tg/+ ; CTGFfl/fl)を作成した。このマウスも正常に発育し、poly I:C刺激により肝細胞でのCTGF遺伝子欠損を誘導したが肝に明らかな表原型を呈さなかった。これらのことから肝細胞からのCTGF産生は肝臓の発生や恒常性の維持においては必須ではないことが明らかとなった。今後はこれらKOマウスに対して種々の肝線維化モデルを用いて検討を行っていく必要があると考えられる。

肝纤维化是慢性肝炎/肝硬化的核心病理状态，但其控制机制复杂，许多方面仍不清楚。到目前为止，我们已经确定肝细胞p53具有促进肝纤维化的作用，并且我们已经报道结缔组织生长因子（CTGF）是肝细胞以p53依赖性方式产生的体液因子之一。这种 CTGF 控制肾脏和肺等器官的纤维化，并且也被认为与肝纤维化有关，但由于全身缺乏 CTGF 的小鼠是胚胎致死的，因此迄今为止还无法进行详细的分析。因此，在本研究项目中，我们试图创建肝细胞特异性CTGF缺陷小鼠，以阐明肝细胞源性CTGF在肝脏中的重要性。通过将 Ab-Cre 转基因小鼠与 Floxed CTGF 小鼠杂交产生肝细胞特异性 CTGF 缺陷小鼠（Ab-Cre Tg/+；CTGFfl/fl）。这些小鼠发育正常，6周龄时的宏观分析显示肝脏没有异常，生化结果也没有任何异常。接下来，通过将 MX1-Cre 转基因小鼠与 Floxed CTGF 小鼠杂交产生 Poly I:C 诱导的肝细胞特异性 CTGF 缺陷小鼠（MX1-Cre Tg/+；CTGFfl/fl）。该小鼠也发育正常，通过poly I:C刺激在肝细胞中诱导CTGF基因缺失，但肝脏没有表现出明显的表型。这些结果表明，肝细胞产生的 CTGF 对于肝脏发育和体内平衡的维持并不是必需的。未来，有必要使用各种肝纤维化模型来研究这些 KO 小鼠。