L並びにN型カルシウムチャネル拮抗作用を併有する降圧薬の開発に関する薬理学的研究

L型、N型钙通道拮抗作用降压药开发的药理研究

基本信息

批准号：
10877360
负责人：
佐藤進
金额：
--
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10877360/
关键词：
カルシウムチャネルシルニジピンカテコールアミン分泌

项目摘要

本研究課題は、平滑筋に広く分布しているL型、ならびに神経終末に多く分布し神経終末からのカテコールアミン(CA)等の分泌に深く関与していることが見い出されたN型の両カルシウムチャネル(CaC)の遮断作用を併有するシルニジピンの薬理学的プロフィールを明らかにし、併せて抗高血圧薬としての臨床応用を展望することを目的とし、以下の知見を得た。1 神経性血圧調節因子力テコールアミンの分泌機構に対する影響を麻酔下イヌ生体位副腎標本を用いて検討した結果、L型CaC拮抗薬ニフェジピンはニコチン受容体を介する刺激によるCA遊離を抑制したが、シルニジピンはこの機構に加え、さらに大内臓神経刺激並びにムスカリン受容体を介する刺激によるCA遊離をも抑制することを観察した。2 高血圧モデル動物である高血圧自然発症ラットにおいて、典型的なL型CaC拮抗薬ニカルジピンの経口投与(3mg/kg)により、降圧に伴う血漿ノルエピネフリン濃度・血漿レニン活性の上昇および心拍数の増加が観察された。他方、シルニジピンの経口投与(3mg/kg)では血漿レニン活性の増加傾向はみられたものの、血漿ノルエピネフリン濃度は変化せず、心拍数の増加もわずかであった。以上の結果より、シルニジピンはL型CaC拮抗作用による血管平滑筋収縮抑制に加え、併有するN型CaC拮抗作用により神経終末からのCA遊離も抑制するために降圧に伴う交感神経系の興奮を減弱させることが示され、反射性頻脈の少ない抗高血圧薬としての臨床応用が期待される。

本研究课题既关注广泛分布于平滑肌的L型钙，又关注广泛分布于神经末梢的N型钙，并发现其与儿茶酚胺（CA）等的分泌密切相关。本研究的目的是阐明对 CaC 通道也具有阻断作用的西尼地平的药理学特征，并探索其作为抗高血压药物的临床应用。获得以下发现。 1 我们使用麻醉狗的原位肾上腺制剂研究了神经源性血压调节剂茶可胺的分泌机制。 L 型 CaC 拮抗剂硝苯地平可抑制通过烟碱受体刺激诱导的 CA 释放，但西尼地平也能抑制这种作用。他们还观察到，通过刺激大内脏神经和通过毒蕈碱受体刺激，CA 的释放会受到这种机制的抑制。 2 在作为高血压模型动物的自发性高血压大鼠中，口服尼卡地平（一种典型的 L 型 CaC 拮抗剂）（3 mg/kg）会导致血浆去甲肾上腺素浓度、血浆肾素活性和心率增加，这与高血压相关。降低血压就完成了。另一方面，口服西尼地平（3mg/kg）时，尽管血浆肾素活性有增加的趋势，但血浆去甲肾上腺素浓度没有变化，心率仅略有增加。由以上结果可知，西尼地平通过其L型CaC拮抗作用抑制血管平滑肌收缩，并且通过其N型CaC拮抗作用抑制CA从神经末梢释放，从而减弱与低血压相关的交感神经系统的兴奋。有望作为反射性心动过速较少的降压药应用于临床。