心不全発症進展に対するインスリンシグナルの関与についての基盤研究

胰岛素信号参与心力衰竭发生发展的基础研究

• 批准号: 23790833
• 负责人: 清水 逸平
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23790833/
• 关键词: 老化; 心不全; インスリン抵抗性; 慢性炎症

複数の臨床研究により、心不全と全身のインスリン抵抗性との関連性が示唆されていたが、分子機序は明らかではなかった。我々は、持続的な圧負荷により心筋組織内のインスリンシグナルが過剰に活性化し、心肥大が進行する事て心不全が発症、増悪することを明らかにした。その機序として心不全時に全身のインスリン抵抗性(高インスリン血症)が惹起されることが重要であったが、詳細な分子機序は明らかではなかった。更に研究を進めた結果、持続的な圧負荷により交感神経緊張を介して過剰な脂肪融解が生じ、脂肪組織内でp53依存的な炎症が生じることで全身のインスリン抵抗性が獲得されることが明らになった。圧負荷モデルでは心不全慢性期に全身のインスリン抵抗性が生じ、血中インスリン濃度は高値を示した。内臓脂肪では脂肪融解が進行することで、過剰な活性酸素の産生とDNA障害が生じ脂肪組織内ではp53の蓄積を認めた。p53シグナルの亢進により、NFkB経路を介した脂防炎症が生じ、全身のインスリン低抗性が惹起された。脂肪組織特異的にp53を抑制すると心不全慢性期の脂肪融解は抑制されなかったが、脂肪組織の炎症と全身のインスリン抵抗性は軽快し、心機能の改善を認めた。脂肪組織の交感神経を抑制した後に圧負荷モデルを作成すると脂肪組織の炎症と全身のインスリン抵抗性の改善が認められることより、心不全慢性期において交換神経緊張に伴う過剰な脂肪融解が脂肪組織内における炎症の惹起に不可欠であると考えられた。本研究によって、心不全慢性期では交感神経活性の緊張に伴う過剰な脂肪融解により脂肪組織内でp53依存的な炎症が惹起され、全身のインスリン抵抗性を介して心機能が増悪する悪循環が存在することが明らかとなった。心不全時に生じる脂肪炎症が心不全の新たな治療標的となる可能性が示唆される。

几项临床研究表明，心力衰竭与全身性胰岛素抵抗之间有联系，但分子机制尚不清楚。我们已经表明，持续的压力负荷会导致心肌组织中胰岛素信号的过度激活，并进展心脏肥大，导致心力衰竭发育和加剧。重要的是，这种机制是在心力衰竭期间诱导全身性胰岛素抵抗（高胰岛素），但是详细的分子机制尚不清楚。已经进行了进一步的研究，并且已经发现持续的压力负荷会导致脂肪的神经张力过度融化，并在脂肪组织内p53依赖性炎症，从而导致全身性胰岛素抵抗。在压力加载模型中，全身性胰岛素抵抗发生在慢性心力衰竭期间，血液胰岛素浓度很高。随着脂肪熔化在内脏脂肪中的发展，产生过多的活性氧和DNA损伤，导致p53在脂肪组织中的积累。 p53信号的增加导致通过NFKB途径导致脂质延迟，导致整个体内胰岛素抗活性低。尽管在脂肪组织中特别抑制p53并未抑制慢性心力衰竭期间的脂肪融化，但降低了脂肪组织的炎症和全身胰岛素抵抗，并改善了心脏功能。当抑制脂肪组织中的交感神经系统后，创建了压力负荷模型时，观察到了整个体内胰岛素抵抗的改善，并且人们认为，在慢性心力衰竭期间伴随着伴有交感神经张力的过量脂肪融化对于诱导脂肪组织炎症的炎症至关重要。这项研究表明，在慢性心力衰竭期间，伴随着交感神经张力的过度脂肪融化会导致脂肪组织中p53依赖性炎症，从而通过全身性胰岛素抵抗导致心脏功能加剧。这表明在心力衰竭期间发生的脂肪炎症可能是心力衰竭的新治疗靶点。

项目成果

p53-Induced Adipose Tissue Inflammation Is Critically Involved in the Development of Insulin Resistance in Heart Failure

• DOI: 10.1016/j.cmet.2011.12.006
• 发表时间: 2012-01-04
• 期刊: CELL METABOLISM
• 影响因子: 29
• 作者: Shimizu, Ippei;Yoshida, Yohko;Minamino, Tohru
• 通讯作者: Minamino, Tohru

Adipose p53 is critically involved in the development of in sulin resistance in heart failure

脂肪 p53 与心力衰竭中苏林抵抗的发展密切相关

• 发表时间: 2012
• 作者: Shimizu I;Yoshida Y;Katsuno T;Tateno K;Okada S;Moriya J;Yokoyama M;Nojima A;Ito T;Zechner R;Komuro I;Kobayashi Y;Minamino T;Ippei Shimizu
• 通讯作者: Ippei Shimizu

アディポサイエンス

脂肪科学

• 发表时间: 2011
• 作者: Shimizu I;Yoshida Y;Katsuno T;Tateno K;Okada S;Moriya J;Yokoyama M;Nojima A;Ito T;Zechner R;Komuro I;Kobayashi Y;Minamino T;Ippei Shimizu;清水逸平;清水逸平
• 通讯作者: 清水逸平

Adipose p53 is critically involved in the development of insulin resistance in heart failure

脂肪 p53 与心力衰竭胰岛素抵抗的发展密切相关

• 发表时间: 2011
• 作者: Shimizu I;Yoshida Y;Katsuno T;Tateno K;Okada S;Moriya J;Yokoyama M;Nojima A;Ito T;Zechner R;Komuro I;Kobayashi Y;Minamino T;Ippei Shimizu;清水逸平
• 通讯作者: 清水逸平