心不全発症進展に対するインスリンシグナルの関与についての基盤研究

胰岛素信号参与心力衰竭发生发展的基础研究

• 批准号: 23790833
• 负责人: 清水 逸平
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23790833/
• 关键词: 老化; 心不全; インスリン抵抗性; 慢性炎症

複数の臨床研究により、心不全と全身のインスリン抵抗性との関連性が示唆されていたが、分子機序は明らかではなかった。我々は、持続的な圧負荷により心筋組織内のインスリンシグナルが過剰に活性化し、心肥大が進行する事て心不全が発症、増悪することを明らかにした。その機序として心不全時に全身のインスリン抵抗性(高インスリン血症)が惹起されることが重要であったが、詳細な分子機序は明らかではなかった。更に研究を進めた結果、持続的な圧負荷により交感神経緊張を介して過剰な脂肪融解が生じ、脂肪組織内でp53依存的な炎症が生じることで全身のインスリン抵抗性が獲得されることが明らになった。圧負荷モデルでは心不全慢性期に全身のインスリン抵抗性が生じ、血中インスリン濃度は高値を示した。内臓脂肪では脂肪融解が進行することで、過剰な活性酸素の産生とDNA障害が生じ脂肪組織内ではp53の蓄積を認めた。p53シグナルの亢進により、NFkB経路を介した脂防炎症が生じ、全身のインスリン低抗性が惹起された。脂肪組織特異的にp53を抑制すると心不全慢性期の脂肪融解は抑制されなかったが、脂肪組織の炎症と全身のインスリン抵抗性は軽快し、心機能の改善を認めた。脂肪組織の交感神経を抑制した後に圧負荷モデルを作成すると脂肪組織の炎症と全身のインスリン抵抗性の改善が認められることより、心不全慢性期において交換神経緊張に伴う過剰な脂肪融解が脂肪組織内における炎症の惹起に不可欠であると考えられた。本研究によって、心不全慢性期では交感神経活性の緊張に伴う過剰な脂肪融解により脂肪組織内でp53依存的な炎症が惹起され、全身のインスリン抵抗性を介して心機能が増悪する悪循環が存在することが明らかとなった。心不全時に生じる脂肪炎症が心不全の新たな治療標的となる可能性が示唆される。

多次临床研究表明心力衰竭与整个身体胰岛素抵抗之间的关系，但分子机制尚不清楚。我们已经揭示了心肌组织中的可持续压力负荷，并且心脏肥大的进展导致心力衰竭和加剧。在心力衰竭期间，在整个体内具有胰岛素抵抗（高胰岛素血症）很重要，但是详细的分子机制尚不清楚。此外，由于进一步的研究，可持续的压力会导致脂肪过多，并在脂肪组织中产生p53依赖性炎症，从而导致整个体内胰岛素耐药性。在压力负荷模型中，整个身体处于心力衰竭时期，血液胰岛素浓度很高。在内脏脂肪中，脂解会发生，从而导致过量的活性氧和DNA障碍，并且在脂肪组织中观察到p53的积累。 p53信号的增强导致通过NFKB途径引起抗脂肪的炎症，从而导致整个身体胰岛素低。 p53特异性抑制p53并未抑制，但是心力衰竭时的脂肪融化并未抑制，但是脂肪组织的炎症和整个身体的胰岛素抵抗且心脏功能得到了识别。识别脂肪组织的炎症以及抑制脂肪组织的交感神经后，整个身体的胰岛素抵抗的改善被识别出来，并且在Lipus组织中，由于心脏失败阶段的替代神经张力而导致的脂肪融化过多。人们认为这对于引起炎症是必不可少的。在这项研究中，有一个恶性循环，其中p53依赖性炎症是由于交感神经活动的张力而导致的脂肪融化引起的，并且心脏功能通过整个身体的胰岛素耐药性加剧。建议由心力衰竭引起的脂肪炎可能是心力衰竭的新治疗范围。

项目成果

p53-Induced Adipose Tissue Inflammation Is Critically Involved in the Development of Insulin Resistance in Heart Failure

• DOI: 10.1016/j.cmet.2011.12.006
• 发表时间: 2012-01-04
• 期刊: CELL METABOLISM
• 影响因子: 29
• 作者: Shimizu, Ippei;Yoshida, Yohko;Minamino, Tohru
• 通讯作者: Minamino, Tohru

Adipose p53 is critically involved in the development of in sulin resistance in heart failure

脂肪 p53 与心力衰竭中苏林抵抗的发展密切相关

• 发表时间: 2012
• 作者: Shimizu I;Yoshida Y;Katsuno T;Tateno K;Okada S;Moriya J;Yokoyama M;Nojima A;Ito T;Zechner R;Komuro I;Kobayashi Y;Minamino T;Ippei Shimizu
• 通讯作者: Ippei Shimizu

アディポサイエンス

脂肪科学

• 发表时间: 2011
• 作者: Shimizu I;Yoshida Y;Katsuno T;Tateno K;Okada S;Moriya J;Yokoyama M;Nojima A;Ito T;Zechner R;Komuro I;Kobayashi Y;Minamino T;Ippei Shimizu;清水逸平;清水逸平
• 通讯作者: 清水逸平

Adipose p53 is critically involved in the development of insulin resistance in heart failure

脂肪 p53 与心力衰竭胰岛素抵抗的发展密切相关

• 发表时间: 2011
• 作者: Shimizu I;Yoshida Y;Katsuno T;Tateno K;Okada S;Moriya J;Yokoyama M;Nojima A;Ito T;Zechner R;Komuro I;Kobayashi Y;Minamino T;Ippei Shimizu;清水逸平
• 通讯作者: 清水逸平