膀胱がん好発モデルマウスを用いた治療標的分子の探索

使用膀胱癌易感小鼠模型寻找治疗靶分子

基本信息

批准号：
19659406
负责人：
羽渕友則
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19659406/
关键词：
膀胱がん HIF-1α Survivin 遺伝子多型 PTEN 動物モデル遺伝子改変マウス

项目摘要

膀胱移行上皮癌進展への分子機構については近年の分子生物学の発達により、多くの知見が得られてきた。表在性乳頭状癌の初期発生にはFGFR3やPIK3の変異、p16(染色体9p欠失)、TSC1変異、9q欠失などが示されている。浸潤癌の前駆病変とされるCISにはp53変異やRbなどの異常を伴い、CISから浸潤癌へは9pや9qの欠失を伴うことが多いとされてきた。これらは一見、TCCの発症進展が非常にバリエーションに富んだものと見られるが、近の分子生物学的な解析により細胞内シグナル伝達系から考えると、膀胱癌の発生・進展にはPI3K-AKT系の亢進が非常に重要である可能性がでてきた。本研究ではTCCのバリエーションに富む遺伝子変異群のなかで浸潤癌へのキープレイヤーを遺伝子欠損あるいは導入マウスを用いて同定し、これをヒト膀胱癌に当てはめることが出来るかを検討し、治療に難渋する浸潤性膀胱癌のキープレイヤーとなる標的分子を同定する足がかりを見つけることを目的とする。手始めに、われわれは血管新生に関与するHIF-1やアポトーシス制御に関するSurvivinに注目し、解析を進めた。その結果、HIF-1αの遺伝子多型が浸潤性膀胱癌の予後を非常に反映することを示し、報告した。Survivinについては免疫染色や遺伝子多型解析を進め、このタンパク変異を伴う遺伝子多型が膀胱癌の発症に関与していることを示し、現在、このタンパク変異による機能変化を解析している。結果としてSurvivinのプロモーター多型は膀胱癌のリスクに影響し、また発現量にも反映される。Survivinのエクソン多型も膀胱癌の発症に関与していることが示唆されるが、その生物学的機能的意義は未定である。現在cDNAの発現ベクターによる多型の意義を生物学的に解析中である。また臨床検体を用いたSurvivinの発現と予後、治療反応性などについては、膀胱全摘除術後の再発やがん死と発現亢進が関連していることが示された。

分子生物学的最新发展导致了有关膀胱过渡细胞癌进展的分子机制的大量知识。浅表乳头状癌的早期发育已显示出FGFR3和PIK3，P16（9p染色体缺失），TSC1突变和9Q缺失的突变。 CIS被认为是侵入性癌症的前体病变，伴随着p53突变和RB等异常，并且据说CIS对侵入性癌症通常涉及9p和9q的缺失。乍一看，TCC的发展似乎非常多样化，但是最近的分子生物学分析表明，从细胞内信号系统的角度来看，PI3K-AKT系统的增强对膀胱癌的发展和发展非常重要。这项研究旨在通过使用缺乏基因或转染的小鼠在富含TCC变异的基因突变中确定侵袭性癌症的关键参与者，并研究是否可以应用于人类膀胱癌，并找到阶梯型石材来识别目标分子，这些靶标会成为难以治疗的侵入性膀胱癌的关键参与者。对于初学者来说，我们专注于与凋亡控制有关的血管生成和Survivin涉及的HIF-1，并进行了我们的分析。结果表明，HIF-1α基因多态性高度反映了浸润性膀胱癌的预后，并报告了。对于Survivin，进行了免疫染色和遗传多态性分析，结果表明，伴随着这种蛋白质突变的遗传多态性与膀胱癌的发展有关，目前正在分析该蛋白质突变引起的功能变化。结果，Survivin的启动子多态性会影响膀胱癌的风险，并且也反映在表达水平中。据建议，Survivin的外显子多态性也参与了膀胱癌的发展，但其生物学功能意义仍然不确定。目前，目前正在生物学上分析由cDNA表达载体引起的多态性的重要性。此外，已经表明，使用临床标本，预后和治疗反应性，总膀胱切除术和癌症死亡和癌症死亡和表达增加的复发与Survivin的表达有关。