膀胱がん好発モデルマウスを用いた治療標的分子の探索

使用膀胱癌易感小鼠模型寻找治疗靶分子

基本信息

批准号：
19659406
负责人：
羽渕友則
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19659406/
关键词：
膀胱がん HIF-1α Survivin 遺伝子多型 PTEN 動物モデル遺伝子改変マウス

项目摘要

膀胱移行上皮癌進展への分子機構については近年の分子生物学の発達により、多くの知見が得られてきた。表在性乳頭状癌の初期発生にはFGFR3やPIK3の変異、p16(染色体9p欠失)、TSC1変異、9q欠失などが示されている。浸潤癌の前駆病変とされるCISにはp53変異やRbなどの異常を伴い、CISから浸潤癌へは9pや9qの欠失を伴うことが多いとされてきた。これらは一見、TCCの発症進展が非常にバリエーションに富んだものと見られるが、近の分子生物学的な解析により細胞内シグナル伝達系から考えると、膀胱癌の発生・進展にはPI3K-AKT系の亢進が非常に重要である可能性がでてきた。本研究ではTCCのバリエーションに富む遺伝子変異群のなかで浸潤癌へのキープレイヤーを遺伝子欠損あるいは導入マウスを用いて同定し、これをヒト膀胱癌に当てはめることが出来るかを検討し、治療に難渋する浸潤性膀胱癌のキープレイヤーとなる標的分子を同定する足がかりを見つけることを目的とする。手始めに、われわれは血管新生に関与するHIF-1やアポトーシス制御に関するSurvivinに注目し、解析を進めた。その結果、HIF-1αの遺伝子多型が浸潤性膀胱癌の予後を非常に反映することを示し、報告した。Survivinについては免疫染色や遺伝子多型解析を進め、このタンパク変異を伴う遺伝子多型が膀胱癌の発症に関与していることを示し、現在、このタンパク変異による機能変化を解析している。結果としてSurvivinのプロモーター多型は膀胱癌のリスクに影響し、また発現量にも反映される。Survivinのエクソン多型も膀胱癌の発症に関与していることが示唆されるが、その生物学的機能的意義は未定である。現在cDNAの発現ベクターによる多型の意義を生物学的に解析中である。また臨床検体を用いたSurvivinの発現と予後、治療反応性などについては、膀胱全摘除術後の再発やがん死と発現亢進が関連していることが示された。

分子生物学的最新发展提供了有关膀胱移行细胞癌进展的分子机制的更多知识。 FGFR3 和 PIK3、p16（染色体 9p 缺失）、TSC1 突变和 9q 缺失的突变已被证明与浅表乳头状癌的早期发展有关。 CIS被认为是浸润性癌的前兆病变，与p53突变和Rb等异常相关，并且据说CIS通常伴随着浸润性癌的9p和9q缺失。乍一看，TCC 的发病和进展具有很大的可变性，但最近的分子生物学分析表明，考虑到细胞内信号转导系统，PI3K-AKT 在膀胱癌的发病和进展中发挥着作用。可能系统的增强是非常重要的。在这项研究中，我们将使用基因缺陷或转染的小鼠来鉴定TCC的多种基因突变中侵袭性癌症的关键参与者，并检查这是否可以应用于难以治疗的人类膀胱癌。找到立足点来识别在侵袭性膀胱癌中发挥关键作用的靶分子。首先，我们重点分析了参与血管生成的HIF-1和参与细胞凋亡控制的Survivin。结果，我们证明并报道了 HIF-1α 的基因多态性强烈反映了浸润性膀胱癌的预后。对于Survivin，我们正在进行免疫染色和基因多态性分析，结果表明与该蛋白突变相关的基因多态性参与了膀胱癌的发生发展。目前，我们正在分析该蛋白突变引起的功能变化。因此，Survivin启动子多态性影响膀胱癌的风险，也反映在表达水平上。生存素外显子多态性也被认为与膀胱癌的发展有关，但其生物学和功能意义仍未确定。我们目前正在生物学上分析由cDNA表达载体引起的多态性的意义。此外，关于使用临床标本的Survivin表达、预后、治疗反应等，表明表达增加与根治性膀胱切除术后的复发和癌症死亡相关。