蛋白質のα-β構造転移とアミロイド形成のモデル化

蛋白质 α-β 结构转变和淀粉样蛋白形成的建模

基本信息

批准号：
10157206
负责人：
三原久和
金额：
$ 1.02万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10157206/
关键词：
ペプチドアミロイド立体構造転移 α-ヘリックス β-シート自己組織化

项目摘要

近年、タンパク質の3次元構造変化(ミスフォールディング)に起因した疾病の発病機構に高い関心が集まりつつある。これらタンパク質の3次元構造変化は、α-へリックス構造からβ-構造への転移に代表され、さらにはそれらの不溶性アミロイド形成が疾病の原因と考えられている。これらタンパク質2次構造の超構造的集合体形成機構の解明がタンパク質機能ひいては疾病の原因解明につながる一道を開くものと考えている。しかしながら、巨大な天然タンパク質の立体構造変化の機構は非常に複雑である。そこで、天然タンパク質の複雑機構の設計モデル化を行うデノボ設計法に関する研究が興隆してきた。本研究では、本手法を適用しモデル化合成ペプチド系を用いることにより、立体構造変化(ミスフォールディング)機構の単純化および系統的評価を行い、疾病発現機構解明への一助となることを目的とした。簡略化したアミノ酸配列を有すペプチドを設計・化学合成し、そのペプチドが水溶液中でα-へリックス構造からβ-シート構造へと自己触媒的、自己複製的に転移し、アミロイド繊維へと自己組織化することを各種分光器や電子顕微鏡等を用いて明らかにした。さらに、そのペプチドに対して系統的なアミノ酸置換を行い、アミロイド繊維への自己組織化はペプチドの一次構造が厳密に認識されて行われることが分かった。

近年来，人们对蛋白质三维结构变化（错误折叠）引起的疾病的致病机制越来越感兴趣。蛋白质的这些三维结构变化的典型特征是从α螺旋结构到β结构的转变，并且它们形成不溶性淀粉样蛋白被认为是疾病的原因。我们相信，阐明这些蛋白质二级结构的超微结构组装形成机制将为阐明蛋白质功能并最终阐明疾病原因铺平道路。然而，大型天然蛋白质的构象变化机制极其复杂。因此，用于设计和建模天然蛋白质复杂机制的从头设计方法的研究蓬勃发展。在本研究中，通过应用该方法并使用建模合成肽系统，我们将简化并系统地评估构象变化（错误折叠）的机制，旨在帮助阐明疾病表达的机制。设计并化学合成了具有简化氨基酸序列的肽，该肽在水溶液中自催化和自我复制，从α螺旋结构到β折叠结构，并使用各种光谱仪自我转移到淀粉样蛋白原纤维中。和电子显微镜，我们阐明了这种结构是有组织的。此外，通过对肽进行系统的氨基酸取代，发现淀粉样原纤维的自组装是在严格识别肽的一级结构的情况下进行的。