The role of hnRNP B1, an inhibitor of DNA repair, in leukemogenesis and disease progression on adult T cell leukemia

DNA 修复抑制剂 hnRNP B1 在成人 T 细胞白血病的白血病发生和疾病进展中的作用

基本信息

批准号：
19591116
负责人：
SUEOKA Eizaburo
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Saga University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19591116/
关键词：
血液腫瘍学遺伝子ウイルス ATL DNA修復 hnRNP B1

项目摘要

(1)ATL細胞におけるDNA修復阻害因子hnRNP B1の過剰発現とその意義肺がんの早期から過剰発現することを見出したhnRNP B1タンパク質は、細胞内でDNA依存性キナーゼ複合体に結合することを見出している。hnRNP B1はATLの70%以上の症例において過剰発現していた。その発現は慢性期から増加し、急性期、リンパ腫型においては約8割の症例において発現亢進することが明らかになった。ATL細胞を用いた解析ではhnRNP B1はDNA依存性キナーゼに結合しその酵素活性を阻害すること、hnRNP B1の量と非相同末端修復(NHEJ)の活性は逆相関の傾向にあることを明らかにした。(2)新規抗がん剤SMS-06によるATL細胞に対する抗腫瘍効果の解析SMS-06はIC_<50>として50-100nMの濃度で種々のATL細胞の増殖を抑制した。その機序としてG2/M停止とその後のアポトーシスの誘導によることを明らかにした。またSMS-06はトポイソメラーゼIIの阻害作用に加えてhnRNP B1の存在下において放射線照射によるDNA修復を阻害する作用を持つことを新たに見出した。さらにSCIDマウスへのATL細胞の移植系において腫瘍の増殖を抑制作用を確認した。複数の分子標的を有するSMS-06はATLの治療薬剤開発のためのリード化合物として臨床応用への検討を進めている。

（1）已经发现，发现与肺癌早期过表达的HNRNP B1蛋白的DNA修复抑制剂HNRNP B1的过表达与其显着性结合了细胞中DNA依赖性激酶复合物。在超过70％的ATL病例中，HNRNP B1过表达。已经发现，表达是从慢性阶段增加的，并且在急性阶段和淋巴瘤类型中，大约80％的病例中表达增加。使用ATL细胞的分析表明，HNRNP B1与DNA依赖性激酶结合并抑制其酶活性，并且HNRNP B1的量和非同源末端修复（NHEJ）的活性倾向于成反比。（2）分析新型抗癌剂SMS-06对ATL细胞SMS-06的抗肿瘤效应，以50-100 nm的浓度为IC_ <50>抑制了各种ATL细胞的增殖。据显示，这是由于G2/m停滞以及随后诱导凋亡的机制。除了抑制拓扑异构酶II外，SMS-06在HNRNP B1存在下通过辐射抑制DNA修复的新作用。此外，已经证实，肿瘤的生长在ATL细胞移植到SCID小鼠中抑制。具有多个分子靶标的SMS-06正在研究临床应用，作为开发ATL治疗药物的铅化合物。

项目成果

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Non-germinal cell phenotype and bcl-2 expression primary adrenal diffuse large B-cell lymphoma

原发性肾上腺弥漫性大 B 细胞淋巴瘤非生殖细胞表型和 bcl-2 表达

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Leukemia Lymphoma 6
影响因子：
0
作者：
Ide M;Fukushima N;Hisatomi T;et. al.
通讯作者：
et. al.

Overexpression of hnRNP B1 inhibits DNA repair system by interfering DNA-PK complex assembly in lung cancer cells

hnRNP B1 的过表达通过干扰肺癌细胞中 DNA-PK 复合物的组装来抑制 DNA 修复系统

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sato A;Aragane N ;Iwanaga K;Tomimasu R;Hisatomi T;Komiya K;Sueoka E
通讯作者：
Sueoka E

同種骨髄移植を施行した若年発症ATLの一例

年轻发病ATL同种异体骨髓移植1例

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
木下麻悠子;船井典子;田中麻里子;横尾眞子;出勝;久富崇;冨桝りか;福島伯泰;末岡榮三朗
通讯作者：
末岡榮三朗

Establishment of a new method, transcription-reverse transcription concerted reaction, for detection of plasma hnRNP Bl mRNA, a biomarker of lung canxer

肺癌生物标志物血浆hnRNP B1 mRNA检测新方法——转录-逆转录协同反应的建立

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
J Cancer Res Clin Oncol 134
影响因子：
0
作者：
Sato A;Sueoka-Aragane N;Saitoh J;Komiya K;Hisatomi T;Tomimasu R;Hayashi S;Sueoka E
通讯作者：
Sueoka E

Autoregulation of hnRNP A2/B1 gene promoter by hnRNP B1 protein, an early detection marker for lung cancer, and down regulation by DNA-PK complex in lung cancer cells

肺癌早期检测标志物 hnRNP B1 蛋白对 hnRNP A2/B1 基因启动子的自动调节，以及肺癌细胞中 DNA-PK 复合物的下调