NF-kappaBの制御による肝炎、肝癌の抑制に関する検討

调节NF-κB抑制肝炎和肝癌的研究

基本信息

批准号：
19590776
负责人：
緒方久修
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19590776/
关键词：
癌シグナル伝達免疫学

项目摘要

これまでに肝炎から発癌につながる経路に関して、NF-kappaB、STATが関与する可能性が示唆されている。本研究は、IKKbeta/NF-kappaB経路、JAK/STAT経路の制御が肝炎、肝発癌の抑制につながるかどうか、またこれらの経路がお互いに影響しあうかどうかを明らかにすることを目的とする。JAK/STAT経路の抑制分子であるSOCS3発現の低下したモデル動物として肝臓特異的なSOCS3欠損マウスを用いコンカナバリンAによる急性肝炎の誘発をおこなった。肝臓特異的なSOCS3欠損マウスにおいて肝炎に改善傾向がみとめられた。SOCS3の発現低下によりSTAT3/BclXLの発現が増強することが肝炎を軽減する一つの機序と考えられた。SOCS3の発現の低下した肝臓においてはp-IkBalphaの発現が増強していた。このことはNF-kappaBの発現が増強していることを示唆している。すなわち、STAT3の活性化はNF-kappaBの活性化も制御する可能性が示唆された。肝臓特異的なSOCS3欠損マウスにおいてDENを投与した場合、肝発癌が増悪することも示されており、SOCS3などの分子によるSTAT3,NF-kappaBの活性化の制御により肝発癌を制御できる可能性が示唆された。また、マクロファージ特異的SOCS3欠損マウスに対し、コンカナバリンAを投与し急性肝炎を発症させたところ、肝炎に改善傾向がみられた。マクロファージにおけるSTAT3,NF-kappaBの発現は増強していると考えられるため、これらの分子のマクロファージにおける発現も炎症の制御に重要であると考えられる。以上より、IKKbeta/NF-kappaB経路、JAK/STAT経路は、肝炎、肝発癌の制御において重要であると考えられる。SOCS3などのこれらの経路の制御に関わる分子の今後の臨床応用が期待される。

已有研究表明NF-κB和STAT可能参与了从肝炎到癌变的途径。本研究旨在阐明 IKKbeta/NF-kappaB 通路和 JAK/STAT 通路的调节是否会导致肝炎和肝癌发生的抑制，以及这些通路是否相互影响。使用肝脏特异性 SOCS3 缺陷小鼠作为模型动物，通过刀豆球蛋白 A 诱导急性肝炎，SOCS3 是 JAK/STAT 通路的抑制分子，其表达降低。在肝脏特异性 SOCS3 缺陷的小鼠中观察到肝炎有改善的趋势。由于 SOCS3 表达减少而导致 STAT3/BclXL 表达增强被认为是缓解肝炎的机制之一。在 SOCS3 表达降低的肝脏中，p-IkBα 表达增强。这表明NF-κB的表达增强。换句话说，STAT3的激活也可能控制NF-κB的激活。研究还表明，对肝脏特异性 SOCS3 缺陷的小鼠施用 DEN 会加剧肝癌的发生，这表明可以通过 SOCS3 等分子控制 STAT3 和 NF-κB 的激活来控制肝癌的发生。此外，当给巨噬细胞特异性SOCS3缺陷小鼠施用伴刀豆球蛋白A以诱发急性肝炎时，肝炎有改善的趋势。由于巨噬细胞中 STAT3 和 NF-κB 的表达被认为增强，因此这些分子在巨噬细胞中的表达也被认为对于控制炎症很重要。基于上述，IKKbeta/NF-kappaB途径和JAK/STAT途径被认为在控制肝炎和肝癌发生中具有重要作用。预计参与调节这些途径的分子（例如 SOCS3）未来的临床应用。