Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition for treatment of rheumatoid arthritis

细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制治疗类风湿性关节炎

• 批准号: 19390272
• 负责人: KOHSAKA Hitoshi
• 金额: $ 11.98万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19390272/
• 关键词: 膠原病学; 関節リウマチ; 治療; 細胞増殖抑制

本研究では、関節リウマチ(RA)に対する新たな治療法がサイクリン依存性キナーゼ群を標的とすることの妥当性を検証しつつ、阻害薬の開発を試みた。その中で、本報告書では、現時点で公表することが可能な低酸素状態が関節リウマチ滑膜細胞増殖に及ぼす影響をサイクリン依存性キナーゼ阻害因子活性化の観点から探索した研究結果について報告する。滑膜線維芽細胞(RASF)の無秩序な増殖はRAの病理的特徴である。またRA滑膜は比較的低酸素状態にあるとの報告があるので、低酸素状態がRA滑膜の増殖やサイクリン依存性キナーゼ(CDK)とその阻害因子(CDKI)に及ぼす影響を探索した。まず、低密度で培養したRASFは低酸素(1%O2)の影響を全く受けなかったが、高密度培養にすると、正常酸素分圧では接触阻害による成長抑制が認められたものの、低酸素ではその影響が認められなかった。この現象は、ヒト皮膚線維芽細胞では認められず、RASFのみで認められた。この現象は、抗腫瘍壊死因子α抗体やインターロイキン1受容体アンタゴニスト添加でも認められた。この際、正常酸素分圧ではサイクリン依存性キナーゼ阻害因子p27Kip1の上昇が認められたものの、低酸素下では認められなかった。また、低酸素はRASF上のN-カドヘリン発現を減少させた。抗N-カドヘリン抗体は低酸素と同様に高密度培養下でのRASFの増殖を抑制し、p27Kip1発現も低下させていた。RA滑膜組織の低酸素は、RASF増殖を促進することによって、RA病態を悪化させているようである。

在这项研究中，我们尝试开发抑制剂，同时验证靶向细胞周期蛋白依赖性激酶作为类风湿性关节炎（RA）新疗法的有效性。在本报告中，我们介绍了一项目前可从细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂激活的角度研究缺氧条件对类风湿性关节炎滑膜细胞增殖的影响的研究结果。滑膜成纤维细胞（RASF）不受控制的增殖是RA的病理特征。此外，由于有报道 RA 滑膜相对缺氧，我们研究了缺氧对 RA 滑膜增殖和细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 及其抑制剂 (CDKI) 的影响。首先，低密度培养的RASF完全不受缺氧（1%O2）的影响，但是当高密度培养时，在常氧分压下观察到由于接触抑制而产生的生长抑制，但在缺氧下没有观察到影响。这种现象在人类皮肤成纤维细胞中没有观察到，但仅在RASF中观察到。当添加抗肿瘤坏死因子α抗体和白细胞介素1受体拮抗剂时也观察到这种现象。此时，在常氧条件下观察到细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p27Kip1 的增加，但在缺氧条件下则没有观察到。缺氧还降低了 RASF 上 N-钙粘蛋白的表达。与缺氧类似，抗 N-钙粘蛋白抗体在高密度培养下抑制 RASF 增殖，并降低 p27Kip1 表达。 RA 滑膜组织缺氧似乎通过促进 RASF 增殖而加剧 RA 病理学。

项目成果

Enhanced efficacy of regulatory T cell transfer against increasing resistance, by elevated foxp3 expression induced in arthritic murine hosts

• DOI: 10.1002/art.22846
• 发表时间: 2007-09-01
• 期刊: ARTHRITIS AND RHEUMATISM
• 作者: Ohata, Junko;Miura, Tomoko;Kohsaka, Hitoshi
• 通讯作者: Kohsaka, Hitoshi

ステロイドを使う主な病気「膠原病・リウマチ内科」(宮坂信之編著)

使用类固醇的主要疾病：《胶原病/风湿病》（宫坂伸行主编）

• 发表时间: 2008
• 作者: Makoto Nakasato;Yoshinori Nonomura;Nobuyuki Miyasaka;Hitoshi Kohsaka;小戝健一郎;小戝健一郎;上阪等
• 通讯作者: 上阪等

関節リウマチ治療の新たな標的分子

类风湿关节炎治疗新靶分子

• 发表时间: 2008
• 作者: 上阪等;村上洋介;野々村美紀;宮坂信之
• 通讯作者: 宮坂信之

Hypoxia-induced Abrogation of Contact-dependent Inhibition of Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblast Proliferation

• DOI: 10.3899/jrheum.080188
• 发表时间: 2009-04-01
• 期刊: JOURNAL OF RHEUMATOLOGY
• 影响因子: 3.9
• 作者: Nonomura, Yoshinori;Mizoguchi, Fumitaka;Kohsaka, Hitoshi
• 通讯作者: Kohsaka, Hitoshi

Takao Koike A 2 Year-ExtendedFollow-Up Of The Phase I/Ii Trial Of Rituximab For Treatment Of Refractory Systemic Lupus Erythematosus

Takao Koike 利妥昔单抗治疗难治性系统性红斑狼疮 I/Ii 期试验的 2 年延长随访

• 发表时间: 2008
• 作者: Yoshiya Tanaka;Kazuhiko Yamamoto;Tsutomu Takeuchi;Nnorihiro Nishimoto;Nobuyuki Miyasaka;T Sumida;Tetsuji Sawada;Hitoshi Kohsaka;Isao Matsumoto;K. Saito
• 通讯作者: K. Saito