脳神経系におけるIFNシステムの解析と新規固定型IFNの応用

脑神经系统干扰素系统分析及新型固定化干扰素的应用

基本信息

批准号：
19390109
负责人：
高岡晃教
金额：
$ 8.82万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では,現在広く臨床応用されているIFN-α/β製剤に関して問題となっている副作用の軽減を目指し,より効率の良い効果をもたらすIFN分子の改良を試み,とくに脳神経系の腫瘍であるグリオーマに対する検討を行うこと,さらにはこれを発展させて,脳神経系の領域におけるIFN biologyの解明にもせまることを目的として昨年度より実験を進めてきた.本研究においては,ヒトIL-2受容体α鎖の細胞内領域および膜貫通領域をヒトIFN-βに融合させたタンパク質をデザインすることで,IFN-βを細胞膜表面に固定し,周囲への分散を抑制することによってIFNの副作用を抑えることを目指した.しかしながら,この膜結合型IFNは,膜表面に発現されるよりも細胞外に分泌されてしまう割合が9割をしめるという問題が浮上し,本年度は,この問題点を解決すべく,効率よく細胞膜に局在する分子を設計しなおすことを進めていた.まず,ヒトIL-2受容体α鎖とヒトIFN-βとの間に(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)x3という配列のリンカーを挟んで両者を結合させたタンパク質をデザインしていたが,そのリンカー部分の長さを変えることで検討したところ,当初の15個のアミノ酸残基数よりも長い50個のアミノ酸残基数に変えたところ,膜表面に発現される割合は5割までに改善されることを見出した.しかしながらまだ5割は細胞外に分泌されてしまうため,更なる改善が必要と考えられた.本年度,開始から1か月半を経た現時点で,若手(S)の研究費が支給されることに決まった.そのため,本研究費はその重複規定の剃限に従い,この時点をもって本課題に対する研究費の支給が停止されることになる.若手研究費による新たに始まる研究は感染やがんに対する自然免疫応答をとくにIFN応答を誘導するパターン認識受容体を介するシグナル伝達を解明するものであり,これまで行ってきた基盤(B)による研究結果も生かし,さらに発展させた研究を展開させていきたいと考えている.

在本研究中，我们旨在减少目前临床广泛应用的IFN-α/β制剂的副作用，并尝试改进IFN分子以达到更有效的效果，特别是在颅内肿瘤的治疗中我们将对神经胶质瘤进行研究，并进一步开发脑神经系统领域的干扰素疗法。我们从去年开始就一直在进行实验，目的是阐明人类 IL-2 受体的生物学特性。通过这种设计，我们旨在通过将 IFN-β 固定在细胞膜表面并抑制其扩散来抑制 IFN 的副作用。然而，这种膜结合的 IFN 在膜表面表达。问题出现了，90%的分子被分泌到细胞外而不是被吸收。今年，为了解决这个问题，我们正在努力重新设计有效定位在细胞膜上的分子，首先，我们设计了一种蛋白质。通过夹有序列 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser) x3 的接头来结合人 IL-2 受体 α 链和人 IFN-β。当我们通过改变分钟的长度进行研究时，我们发现，当我们将氨基酸残基的数量从原来的15个改为50个时，膜表面的表达比例提高到了50%，但是，自研究的50%以来。此时，在本财年开始后的一个半月后，青年研究人员的研究经费（S）因此决定，研究所将提供根据重复研究经费的限制，该课题的研究经费将在此时停止提供。将开始使用年轻研究经费的研究将集中于对感染和癌症的先天免疫反应，特别是干扰素反应。我们的目标是阐明诱导这种情况的模式识别受体介导的信号转导，我们希望利用迄今为止我们进行的基础（B）的研究成果来进一步发展这项研究。