アルツハイマー病治療薬の新規神経保護作用機序に関する研究

阿尔茨海默病治疗新神经保护机制的研究

基本信息

批准号：
18890220
负责人：
高鳥悠記
金额：
$ 1.68万
依托单位：
Doshisha Women's College of Liberal Arts
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

現在、アルツハイマー病治療薬として用いられているドネペジルをはじめとするアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害薬の治療効果には、AChE阻害活性に加えて複数の異なる機序が関与する可能性が指摘されてきている。このことを踏まえ、本研究課題では、これらアルツハイマー病治療薬のAChE阻害活性以外の新たな作用点の探索と作用機序の解明を目的とした。本研究では、慢性処置による感受性上昇と、感受性上昇条件下における保護作用の機序を明らかにするために、下記の研究を実施した。ドネペジル長時間慢性処置による感受性上昇機序の解析感受性上昇に関与する細胞内情報伝達経路を解析する。慢性処置と同時にAChR拮抗薬やPI3K阻害薬、またPKAやPKCの活性化薬や阻害薬を処置して、nAChRのアップレギュレーションやドネペジルの保護作用に与える影響を検討する。感受性上昇による細胞の機能面での変化を、ニコチン受容体mRNAやタンパクの発現変化に加え、細胞内遊離カルシウムイオン濃度の変化も指標にした解析により検討した。感受性上昇条件下でのドネペジルの保護作用機序の解析平成18年度で解析した、感受性上昇をもたらす慢性処置条件下において、ドネペジルの保護作用を検討し、その作用機序を解析する。初めに、慢性処置の後に行う前処置の条件を変化させることにより、保護作用の前処置時間・濃度依存性を解析し、次に、前処置と同時にAChR拮抗薬やPI3K阻害薬を処置して、中枢性AChE阻害薬の保護作用機序を解析した。以上により、中枢性AChE阻害薬に対する感受性が上昇する処置条件を明らかにし、さらに、感受性上昇のメカニズムを明らかにした。

有人指出，乙酰胆碱酯酶（ACHE）抑制剂的治疗作用，包括当前用作治疗阿尔茨海默氏病的多奈哌齐，还可能涉及多种不同的机制。考虑到这一点，该研究主题旨在探索这些阿尔茨海默氏病药物ACHE抑制活性以外的新作用点，并阐明作用机理。在这项研究中，进行了以下研究，以阐明在易感性提高的条件下，由于长期治疗和保护作用引起的敏感性增加的机制。长期慢性治疗多奈哌齐（Donepezil）分析敏感性增加的易感性的机理分析，分析了易感性增加所涉及的细胞内信号传导途径。我们将研究治疗ACHR拮抗剂和PI3K抑制剂，以及PKA和PKC的激活剂和抑制剂对NACHR上调以及Donepezil的保护作用的影响。通过使用烟碱受体mRNA和蛋白质表达的变化以及细胞内游离钙离子浓度的变化，研究了因敏感性增加而导致的细胞功能变化的变化。分析在易感性增加的条件下，在慢性治疗条件下，多奈哌齐的保护作用在慢性治疗条件下导致易感性提高，并分析多内佩齐尔的作用机理，分析了多内奈齐尔的作用机制。首先，通过更改慢性治疗后的预处理条件来分析保护效应的预处理时间和浓度依赖性，然后通过治疗预处理同时治疗ACHR拮抗剂和PI3K抑制剂来分析中心ACHE抑制剂的保护机制。上述方法揭示了对中心ACHE抑制剂的敏感性增加的治疗条件，此外，已经阐明了易感性提高的机制。