走化性における確率的なシグナル伝達のシステム生物学

趋化随机信号转导的系统生物学

• 批准号: 07J11235
• 负责人: 本田 直樹
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kyushu University (2008)Nara Institute of Science and Technology (2007)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J11235/
• 关键词: 走化性; 濃度勾配検知; 確率過程; シグナル伝達; 自発的シグナル生成; 興奮系; 細胞移動; ゆらぎ; 理論生物学; 反応ゆらぎ; 非線形動力学

細胞の挙動は、本質的に揺らいでいる。この原因の一つとして、細胞内に存在する各分子のコピー数が少ないために、化学反応の確率性が顕著になることが考えられている。一見、このような揺らぎは細胞機能に不利に働くように思うが、細胞はこの揺らぎを積極的に利用することで細胞機能を実現しているかもしれない。この問題に取り組むため、アメーバ状の走化性細胞の濃度勾配検知に注目した。走化性細胞は自発的かつ確率的な移動を示す。この自発的移動は、細胞内における分子シグナルの自発的な生成によると考えられている。実際、いくつかの免疫系細胞においては、自発的にphosphoinositol-3,4,5-triphosphateが一過的に上昇し(PIP3パルス)、細胞移動を制御している。本研究では、「PIP3パルスの生成機構」および「自発的パルスによる濃度勾配検知機構」の解明を目指している。そのために、PIP3を制御するシグナル伝達系の簡易模型(2変数)を構築した。非線形動力学的な解析により、正負のフィードバックループがある場合に限り、この系が興奮系に成り得ることを示した。実際に、実験的に低分子量Gタンパク質を介した正負のフィードバックループの存在が示唆されている。ここで、化学反応の確率性を導入すると、系が自発的に興奮しPIP3パルスを生成することを示した。細胞に濃度勾配が与えられると、興奮のためのポテンシャル障壁が空間的に変化すること(高濃度側で低くなり、低濃度側で高くなる)を発見した。確率過程の理論であるKramers遷移率によると、ポテンシャル障壁が低く、揺動力が大きいほど、PIP3パルスの生成頻度が高い。従って、低濃度側ではPIP3パルスの生成頻度が低下し、高濃度側ではPIP3パルスがより多く生成される。そのことにより、濃度勾配が検知されることを示した。PIP3パルスは反応の確率性があるからこそ生成されるものなので、この仮説は確率的な系だからこそ成り立つ論理と言える。また、複雑なシグナル伝達系のモンテカルロ計算機実験で、以上の理論解析の妥当性を確認した。

细胞行为本质上是不稳定的。其原因之一被认为是细胞中存在的每个分子的拷贝数很少，这使得化学反应更加随机。乍一看，这种波动似乎对细胞功能有害，但细胞可能会主动利用这些波动来实现其功能。为了解决这个问题，我们专注于阿米巴趋化细胞中的浓度梯度传感。趋化细胞表现出自发和随机迁移。这种自发运动被认为是由于细胞内分子信号的自发产生。事实上，在一些免疫系统细胞中，磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸会自发且短暂地增加（PIP3 脉冲），从而控制细胞迁移。在本研究中，我们的目标是阐明“PIP3脉冲产生机制”和“自发脉冲的浓度梯度检测机制”。为此，我们构建了控制 PIP3 的信号转导系统的简单模型（两个变量）。非线性动力学分析表明，只有存在正反馈环和负反馈环，该系统才能成为兴奋系统。事实上，实验表明存在由低分子量 G 蛋白介导的正反馈环和负反馈环。在这里，我们表明，当我们将随机性引入化学反应时，系统会自发激发并产生 PIP3 脉冲。我们发现，当对细胞施加浓度梯度时，激发的势垒会发生空间变化（浓度较高时较低，浓度较低时较高）。根据随机过程理论Kramers转变率，势垒越低、摆动力越大，PIP3脉冲产生的频率越高。因此，在低浓度侧PIP3脉冲的产生频率降低，并且在高浓度侧产生更多的PIP3脉冲。这表明可以检测到浓度梯度。由于PIP3脉冲是由于反应的随机性质而产生的，因此该假设可以说是一个成立的逻辑，因为它是一个随机系统。我们还通过复杂信号传导系统的蒙特卡罗计算机实验证实了上述理论分析的有效性。

项目成果

Stochastic control of spontaneous signal generation for gradient sensing in chemotaxis

• DOI: 10.1016/j.jtbi.2008.08.012
• 发表时间: 2008-11-21
• 期刊: JOURNAL OF THEORETICAL BIOLOGY
• 影响因子: 2
• 作者: Naoki, Honda;Sakumura, Yuichi;Ishi, Shin
• 通讯作者: Ishi, Shin

Mathematical Model of Neuronal Polarization

神经元极化的数学模型

• 作者: Tamura H;Ng DC;Tokuda T;Naoki H;Nakagawa T;Mizuno T;Hatanaka Y;Ishikawa Y;Ohta J;Shiosaka S;HONDA Naoki;Honda Naoki
• 通讯作者: Honda Naoki