走化性における確率的なシグナル伝達のシステム生物学

趋化随机信号转导的系统生物学

• 批准号: 07J11235
• 负责人: 本田 直樹
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kyushu University (2008)Nara Institute of Science and Technology (2007)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J11235/
• 关键词: 走化性; 濃度勾配検知; 確率過程; シグナル伝達; 自発的シグナル生成; 興奮系; 細胞移動; ゆらぎ; 理論生物学; 反応ゆらぎ; 非線形動力学

細胞の挙動は、本質的に揺らいでいる。この原因の一つとして、細胞内に存在する各分子のコピー数が少ないために、化学反応の確率性が顕著になることが考えられている。一見、このような揺らぎは細胞機能に不利に働くように思うが、細胞はこの揺らぎを積極的に利用することで細胞機能を実現しているかもしれない。この問題に取り組むため、アメーバ状の走化性細胞の濃度勾配検知に注目した。走化性細胞は自発的かつ確率的な移動を示す。この自発的移動は、細胞内における分子シグナルの自発的な生成によると考えられている。実際、いくつかの免疫系細胞においては、自発的にphosphoinositol-3,4,5-triphosphateが一過的に上昇し(PIP3パルス)、細胞移動を制御している。本研究では、「PIP3パルスの生成機構」および「自発的パルスによる濃度勾配検知機構」の解明を目指している。そのために、PIP3を制御するシグナル伝達系の簡易模型(2変数)を構築した。非線形動力学的な解析により、正負のフィードバックループがある場合に限り、この系が興奮系に成り得ることを示した。実際に、実験的に低分子量Gタンパク質を介した正負のフィードバックループの存在が示唆されている。ここで、化学反応の確率性を導入すると、系が自発的に興奮しPIP3パルスを生成することを示した。細胞に濃度勾配が与えられると、興奮のためのポテンシャル障壁が空間的に変化すること(高濃度側で低くなり、低濃度側で高くなる)を発見した。確率過程の理論であるKramers遷移率によると、ポテンシャル障壁が低く、揺動力が大きいほど、PIP3パルスの生成頻度が高い。従って、低濃度側ではPIP3パルスの生成頻度が低下し、高濃度側ではPIP3パルスがより多く生成される。そのことにより、濃度勾配が検知されることを示した。PIP3パルスは反応の確率性があるからこそ生成されるものなので、この仮説は確率的な系だからこそ成り立つ論理と言える。また、複雑なシグナル伝達系のモンテカルロ計算機実験で、以上の理論解析の妥当性を確認した。

细胞的行为固有地摇晃。这样做的原因之一是，细胞中存在的每个分子的少量副本使化学反应的概率更加明显。乍一看，这种波动似乎对细胞功能不利，但是细胞可能能够通过积极利用这种波动来实现细胞功能。为了解决这个问题，我们专注于检测变形虫样趋化细胞的浓度梯度。趋化细胞表现出自发和随机迁移。这种自发迁移被认为是由于细胞内部自发产生的分子信号。实际上，在某些免疫系统细胞中，磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸磷酸盐会自发升高（PIP3脉冲）并调节细胞迁移。这项研究旨在阐明“产生PIP3脉冲的机制”和“检测由自发脉冲引起的浓度梯度的机制”。为此，构建了调节PIP3的信号转导系统的简单模型（两个变量）。非线性动力学分析表明，如果存在正反馈或负反馈循环，则该系统只能是一个可兴奋的系统。实际上，在实验上，已经提出了通过低分子量G蛋白的正反馈回路的存在。在这里，我们证明，当引入化学反应的随机性时，系统会自发兴奋并产生PIP3脉冲。我们发现，当给予细胞浓度梯度时，激发的潜在屏障在空间上发生变化（在高浓度侧较低，在低浓度侧较高）。根据Kramers的过渡速率，随机过程的理论，潜在的屏障越低，摇摆力越大，产生PIP3脉冲的频率就越高。因此，PIP3脉冲的产生频率在低浓度侧降低，并且在高浓度侧产生更多的PIP3脉冲。这表明检测到浓度梯度。由于由于反应的概率而产生了PIP3脉冲，因此可以说该假设是只能通过随机系统实现的逻辑。此外，在复杂信号转导系统的蒙特卡洛计算机实验中证实了上述理论分析的有效性。

项目成果

Stochastic control of spontaneous signal generation for gradient sensing in chemotaxis

• DOI: 10.1016/j.jtbi.2008.08.012
• 发表时间: 2008-11-21
• 期刊: JOURNAL OF THEORETICAL BIOLOGY
• 影响因子: 2
• 作者: Naoki, Honda;Sakumura, Yuichi;Ishi, Shin
• 通讯作者: Ishi, Shin

Mathematical Model of Neuronal Polarization

神经元极化的数学模型

• 作者: Tamura H;Ng DC;Tokuda T;Naoki H;Nakagawa T;Mizuno T;Hatanaka Y;Ishikawa Y;Ohta J;Shiosaka S;HONDA Naoki;Honda Naoki
• 通讯作者: Honda Naoki