新規反応開発を基盤とする医薬リード化合物の設計と合成

基于新反应开发的药物先导化合物的设计与合成

• 批准号: 07J03079
• 负责人: 元木 理絵
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J03079/
• 关键词: 抗結核薬; 不斉; 立体選択的; 不斉プロトン化; 触媒的アリル化; 触媒; トリフルオロメチル; 四置換炭素

結核はAIDSおよびマラリアとともに三大感染症とよばれ、多剤耐性菌などの出現によって今なお人間の生存と安全を脅かす存在である。しかしながらここ40年間もの間新規の化学構造や作用機序を示す強力な新薬は全く報告されておらず、開発が望まれている。R207910はJohnson&Johnson社によって開発された化合物であり、既存の抗結核薬に比べて非常に強い抗菌活性を有する。また、既存の薬とは異なる作用機序を示すことから多剤耐性菌をも標的とした新しい結核治療薬として有望視されている。しかしながら報告されている唯一の合成法はJohnson&Johnson社による光学分割法であり効率が良いとはいえなかった。そこで私は抗結核薬R207910の世界初の立体選択的合成法の確立を目標として研究を開始した。合成の鍵となるのが不斉四置換炭素を含む連続する二つの不斉中心をいかに構築するかである。当研究室で開発された触媒系を元に、一つ目の不斉点を触媒的不斉プロトン化により、さらにその基質に対するジアステレオ選択的なアリル化によって二つ目の不斉点である三級アルコールを構築することとした。○不斉プロトン化不斉プロトン化の基質であるシリルエノールエーテルを合成し、当研究室で開発されたガドリニウムーFujiCAP0錯体を用いて不斉プロトン化を行い、一つ目の不斉点の構築を検討した。リガンドのチューニングによって現在のところ63%eeにて目的物を得ることに成功している。○ジアステレオ選択的な触媒的アリル化とR207910の合成当研究室で開発された触媒的不斉アリル化をそのまま用いた私の合成中間体に適用した場合にはジアステレオ比がほぼ1:1だったのに対して、ZnCl_2およびホスホニウム塩を添加した場合に6:1と選択性が劇的に向上した。その後変換を行い、総計13工程にてR207910へと導くことに成功した。

结核病与艾滋病、疟疾并称为三大传染病之一，多重耐药细菌的出现持续威胁着人类的生存和安全。然而，近40年来，尚未有具有新化学结构或作用机制的强效新药被报道，其开发亟待开发。 R207910是强生公司开发的化合物，比现有的抗结核药物具有更强的抗菌活性。此外，由于它表现出与现有药物不同的作用机制，因此被视为一种有前途的新型结核病治疗方法，同时也针对多重耐药细菌。然而，唯一报道的合成方法是强生公司的光学拆分方法，并且不能说是高效的。因此，我开始了研究，目标是建立世界上第一个抗结核药物R207910的立体选择性合成方法。合成的关键是如何构建两个连续的含有不对称四取代碳的不对称中心。基于我们实验室开发的催化剂体系，第一个不对称点是催化不对称质子化，第二个不对称点是通过底物的非对映选择性烯丙基化产生的，我们决定构建叔醇。 ○不对称质子化我们合成了不对称质子化底物硅烯醇醚，并使用我们实验室开发的钆-FujiCAP0络合物进行不对称质子化，构建了我认为的第一个不对称点。通过调整配体，我们目前已经成功获得了ee为63%的目标产物。 ○R207910的非对映选择性催化烯丙基化和合成当我将我们实验室开发的催化不对称烯丙基化直接应用于我的合成中间体时，非对映比例约为1:1，但是，当添加ZnCl_2和鏻盐时，选择性显着提高。提高到6:1。之后进行转化，一共经过13步才成功转化为R207910。

项目成果

リゾボスファチジン酸(LPA)誘導体の創製と生理機能解析への応用

溶血磷脂酸（LPA）衍生物的创建及其在生理功能分析中的应用

• 发表时间: 2007
• 作者: Takahiro Misawa;Takahiro Misawa;廣瀬憲雄;廣瀬憲雄;廣瀬 憲雄;廣瀬憲雄;廣瀬憲雄;廣瀬憲雄;元木 理絵;元木理絵;元木 理絵;元木 理絵
• 通讯作者: 元木 理絵

Cu-Catalyzed addition of Versatile Nucleophiles to Trifluoromethyl Ketones

铜催化多功能亲核试剂与三氟甲基酮的加成

• 发表时间: 2008
• 作者: Takahiro Misawa;Takahiro Misawa;廣瀬憲雄;廣瀬憲雄;廣瀬 憲雄;廣瀬憲雄;廣瀬憲雄;廣瀬憲雄;元木 理絵;元木理絵
• 通讯作者: 元木理絵

Copper(I) alkoxide-catalyzed alkynylation of trifluoromethyl ketones

• DOI: 10.1021/ol071003k
• 发表时间: 2007-08-02
• 期刊: ORGANIC LETTERS
• 影响因子: 5.2
• 作者: Motoki, Rie;Kanai, Motomu;Shibasaki, Masakatsu
• 通讯作者: Shibasaki, Masakatsu