薬剤耐性ポンプのメチル化解析による抗がん剤の治療効果の予測システムの確立

建立利用耐药泵甲基化分析预测抗癌药物疗效的系统

• 批准号: 18790541
• 负责人: 中野 浩文
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790541/
• 关键词: 肺癌; 薬剤耐性; 薬剤排出ポンプ; トポイソメラーゼI阻害; メチル化; 個別化医療; 遺伝子診断; 抗癌剤; トポイソメラーゼI阻害薬; 肺癌; 薬剤耐性; 薬剤排出ポンプ; トポイソメラーゼI阻害; メチル化; 個別化医療; 遺伝子診断; 抗癌剤; トポイソメラーゼI阻害薬

抗癌剤の薬剤耐性機構の一つにATP依存性の薬剤排出ポンプの過剰発現がある。このポンプの-つであるBreast Cancer Resistant Protein(BCRP)はトポイソメラーゼI阻害薬などの排出を行う。非小細胞肺癌細胞株を用いた研究にて、BCRPの発現がirinotecan活性物質SN-38やtopotecanなどのトポイソメラーゼI阻害薬への感受性と強い相関があることを、研究協力者が報告した。また、脱メチル化薬5-aza-deoxycytidineにて、BCRP非発現肺癌細胞株にてBCRP mRNAおよびBCRP蛋白が発現誘導され、フローサイトメトリー解析にて、この発現されBCRP蛋白が薬剤排出ポンプとして機能していることを確認した。また、SN-38感受性肺癌株ではBCRPのプロモーター領域のCpG配列のシトシンがメチル化されていたが、SN-38耐性肺癌株では非メチル化されていた。非小細胞肺癌細胞株では、Methylation-specific PCRの結果とBCRP mRNAとBCRP蛋白発現の結果は一致していた。このように、臨床検体を用いたMethylation-specific PCRによるメチル化解析がトポイソメラーゼI阻害薬の効果予測に使用できることが示唆され、現在、術後再発肺癌症例に対して、手術時切除組織のmicrodissection後にMethylation-specific PCRによるメチル化解析を行うとともに、白金製剤とirinotecan併用後の効果を見ている。本年度は6例の症例を登録し、そのメチル化解析を行うと共に現在はその予後の経過観察中である。

抗癌剂的耐药性机制之一是ATP依赖性药物外泵的过表达。这些泵之一，抗乳腺癌蛋白（BCRP），排泄拓扑异构酶I抑制剂等。在一项使用非小细胞肺癌细胞系的研究中，研究伙伴报告说，BCRP表达与对拓扑异构酶I抑制剂的易感性密切相关，例如Irinotecan活性物质SN-38和拓扑转。此外，用脱甲基化剂5-aza-脱氧胞苷的表达BCRP mRNA和BCRP蛋白的表达诱导，流式细胞仪分析证实，表达的BCRP蛋白表达的BCRP蛋白起着药物外泵的作用。此外，在SN-38敏感的肺癌菌株中，BCRP启动子区域的CpG序列中的胞嘧啶被甲基化，而在SN-38耐药的肺癌菌株中，它们是未甲基化的。在非小细胞肺癌细胞系中，由甲基化特异性PCR和BCRP mRNA和BCRP蛋白表达产生的结果是一致的。因此，已经提出，使用甲基化特异性PCR甲基化分析可用于预测拓扑异构酶I抑制剂的有效性，而在术后肺癌术后进行甲基化分析，使用甲基化特异性PCR进行了甲基化的甲基化分析，在手术中切除的组织后，在手术中切除的组织和绘制效果效应效应。今年，注册了六例，进行了甲基化分析，预后目前正在观察中。