神経変性疾患の晩発生発症を規定する因子の遺伝的同定とその解析

神经退行性疾病迟发性决定因素的基因鉴定与分析

• 批准号: 06J11603
• 负责人: 殿城 亜矢子
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06J11603/
• 关键词: 神経変性疾患; ショウジョウバエ; 加齢; プロテアソーム; 神経変性; モデル生物; スクリーニング; スクリーング

神経変性疾患は晩発性に発症するが、なぜ神経変性疾患が晩発性に発症し、進行するのか、その理由は明らかではない。これまでに、ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングによって、神経変性を抑制する因子を網羅的に探索する過程で、Rpn11というプロテアソーム構成因子の過剰発現が神経変性の加齢に伴う進行を抑制することを見出してきた。Rpn11が19S複合体の蓋部構成因子であり、その過剰発現が神経変性の進行を抑制したことから、加齢に伴うプロテアソームの活性変化に注目した。生化学的手法を用いて26Sプロテアソームの量及び活性が加齢に伴い低下することを明らかにしていたことから、Rpn11過剰発現系統の生体内におけるプロテアソームの生化学的解析を行ったところ、老齢個体においても生体内の26Sプロテアソームの量及び活性が比較的維持されることが明らかとなった。一方で、遺伝学的にRpn11の発現を低下させると生体内の26Sプロテアソームの量及び活性が低下するとともに、加齢に伴って神経変性が観察された。さらに、Rpn11過剰発現系統では野生型と比較して寿命の延長が見られたことから、プロテアソーム活性の維持が通常の老化プロセスにも影響を及ぼす可能性が示唆された。本研究において、ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングによって得られた神経変性の進行を抑制する因子Rpn11の同定により、老齢個体における生体内の26Sプロテアソーム活性の低下を遺伝学的操作で向上させることによって神経変性の進行を抑制できる可能性を示した。これは加齢に伴う生体内の26Sプロテアソーム活性の低下が、神経変性疾患の晩発性発症や加齢に伴う進行の原因、つまり危険因子の一つであることを強く示唆するものである。本研究の成果はMol Cell Biol.29(4)に掲載された。

神经退行性疾病发作晚期发作，但尚不清楚为什么神经退行性疾病发作和进展延迟。到目前为止，在全面搜索通过果蝇通过遗传筛查抑制神经变性的因素的过程中，我们发现称为RPN11的蛋白酶体组成因子过表达抑制了与年龄相关的神经变性的进展。由于RPN11是19S复合物的构成因子，并且其过表达抑制了神经变性的进展，因此我们着重于随着年龄的年龄的蛋白酶体活动的变化。据表明，使用生化技术随着年龄的增长而降低了26S蛋白酶体的数量和活性，并且对RPN11的蛋白酶体进行了生化分析过表达线，并揭示了26S蛋白酶体的量和活性在体内相对维持在体内。另一方面，从遗传上降低RPN11的表达会降低体内26S蛋白酶体的量和活性，并随着年龄的增长观察到神经变性。此外，与野生型相比，在RPN11过表达线中观察到了延长的寿命，这表明蛋白酶体活动的维持也可能影响正常的衰老过程。在这项研究中，RPN11的鉴定是抑制使用果蝇通过遗传筛查获得的神经变性的因素，这表明可以通过通过遗传操纵来改善老年人个体的体内26S蛋白酶体活性来抑制神经变性的进展。这强烈表明，体内26S蛋白酶体活动随年龄的下降是神经退行性疾病晚期发作的原因之一或风险因素之一，以及与年龄相关的进展。这项研究的结果发表在Mol Cell Biol.29（4）中。

项目成果

Genetic Evidence Linking Age-Dependent Attenuation of the 26S Proteasome with the Aging Process

• DOI: 10.1128/mcb.01227-08
• 发表时间: 2009-02-15
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Tonoki, Ayako;Kuranaga, Erina;Miura, Masayuki
• 通讯作者: Miura, Masayuki

Genetic analysis of proteasome regulator in age-related neurodegeneration

年龄相关神经变性中蛋白酶体调节因子的遗传分析

• 发表时间: 2007
• 作者: Tonoki;A.;Kuranaga;E.;Tomioka;T.;Hamazaki;J.;Murata;S.;Tanaka;K.;Miura;M;殿城 亜矢子
• 通讯作者: 殿城 亜矢子

Genetic evidence for the involvement of the 26S proteasome in age-related neurodegenerative diseases

26S 蛋白酶体参与与年龄相关的神经退行性疾病的遗传证据

• 发表时间: 2008
• 作者: Tonoki;A.;Kuranaga;E.;Tomioka;T.;Hamazaki;J.;Murata;S.;Tanaka;K.;Miura;M.
• 通讯作者: M.

Genetic Analysis of proteasome regulator in age-onset neurodegeneration

老年性神经变性中蛋白酶体调节因子的遗传分析

• 发表时间: 2007
• 作者: Tonoki;A.;Kuranaga;E.;Tomioka;T.;Hamazaki;J.;Murata;S.;Tanaka;K.;Miura;M;殿城 亜矢子;Daisuke Sugiura;殿城 亜矢子
• 通讯作者: 殿城 亜矢子

Local initiation of caspase activation in Drosophila salivary gland programmed cell death in vivo

• DOI: 10.1073/pnas.0702733104
• 发表时间: 2007-08-14
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Takemoto, Kiwamu;Kuranaga, Erina;Miura, Masayuki
• 通讯作者: Miura, Masayuki