神経変性疾患の晩発生発症を規定する因子の遺伝的同定とその解析

神经退行性疾病迟发性决定因素的基因鉴定与分析

• 批准号: 06J11603
• 负责人: 殿城 亜矢子
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06J11603/
• 关键词: 神経変性疾患; ショウジョウバエ; 加齢; プロテアソーム; 神経変性; モデル生物; スクリーニング; スクリーング

神経変性疾患は晩発性に発症するが、なぜ神経変性疾患が晩発性に発症し、進行するのか、その理由は明らかではない。これまでに、ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングによって、神経変性を抑制する因子を網羅的に探索する過程で、Rpn11というプロテアソーム構成因子の過剰発現が神経変性の加齢に伴う進行を抑制することを見出してきた。Rpn11が19S複合体の蓋部構成因子であり、その過剰発現が神経変性の進行を抑制したことから、加齢に伴うプロテアソームの活性変化に注目した。生化学的手法を用いて26Sプロテアソームの量及び活性が加齢に伴い低下することを明らかにしていたことから、Rpn11過剰発現系統の生体内におけるプロテアソームの生化学的解析を行ったところ、老齢個体においても生体内の26Sプロテアソームの量及び活性が比較的維持されることが明らかとなった。一方で、遺伝学的にRpn11の発現を低下させると生体内の26Sプロテアソームの量及び活性が低下するとともに、加齢に伴って神経変性が観察された。さらに、Rpn11過剰発現系統では野生型と比較して寿命の延長が見られたことから、プロテアソーム活性の維持が通常の老化プロセスにも影響を及ぼす可能性が示唆された。本研究において、ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングによって得られた神経変性の進行を抑制する因子Rpn11の同定により、老齢個体における生体内の26Sプロテアソーム活性の低下を遺伝学的操作で向上させることによって神経変性の進行を抑制できる可能性を示した。これは加齢に伴う生体内の26Sプロテアソーム活性の低下が、神経変性疾患の晩発性発症や加齢に伴う進行の原因、つまり危険因子の一つであることを強く示唆するものである。本研究の成果はMol Cell Biol.29(4)に掲載された。

神经退行性疾病发病较晚，但神经退行性疾病发生较晚和进展的原因尚不清楚。迄今为止，在通过果蝇基因筛查全面寻找抑制神经变性的因素的过程中，我们发现一种名为Rpn11的蛋白酶体成分的过度表达可以抑制与年龄相关的神经变性的进展。由于 Rpn11 是 19S 复合物顶盖的组成部分，并且其过度表达抑制神经退行性变的进展，因此我们重点关注蛋白酶体活性与年龄相关的变化。利用生化方法，发现26S蛋白酶体的数量和活性随着年龄的增长而降低，因此我们对体内Rpn11过表达菌株中的蛋白酶体进行了生化分析，发现老年个体中的蛋白酶体的数量和活性已经变得清楚。即使在这种情况下，体内26S蛋白酶体的活性也相对保持。另一方面，当Rpn11的表达在基因上减少时，体内26S蛋白酶体的数量和活性下降，并且随着衰老观察到神经退行性变。此外，与野生型相比，Rpn11 过表达株系的寿命延长，表明维持蛋白酶体活性也可能影响正常的衰老过程。在这项研究中，我们通过使用果蝇进行基因筛查，发现了抑制神经变性进展的因子Rpn11，并通过基因改善了老龄个体中26S蛋白酶体活性的下降，这表明了抑制神经变性进展的可能性。这有力地表明，体内 26S 蛋白酶体活性与年龄相关的下降是神经退行性疾病迟发和与年龄相关的进展的原因或危险因素之一。该研究结果发表在Mol Cell Biol.29(4)上。

项目成果

Genetic Evidence Linking Age-Dependent Attenuation of the 26S Proteasome with the Aging Process

• DOI: 10.1128/mcb.01227-08
• 发表时间: 2009-02-15
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Tonoki, Ayako;Kuranaga, Erina;Miura, Masayuki
• 通讯作者: Miura, Masayuki

Genetic analysis of proteasome regulator in age-related neurodegeneration

年龄相关神经变性中蛋白酶体调节因子的遗传分析

• 发表时间: 2007
• 作者: Tonoki;A.;Kuranaga;E.;Tomioka;T.;Hamazaki;J.;Murata;S.;Tanaka;K.;Miura;M;殿城 亜矢子
• 通讯作者: 殿城 亜矢子

Genetic evidence for the involvement of the 26S proteasome in age-related neurodegenerative diseases

26S 蛋白酶体参与与年龄相关的神经退行性疾病的遗传证据

• 发表时间: 2008
• 作者: Tonoki;A.;Kuranaga;E.;Tomioka;T.;Hamazaki;J.;Murata;S.;Tanaka;K.;Miura;M.
• 通讯作者: M.

Genetic Analysis of proteasome regulator in age-onset neurodegeneration

老年性神经变性中蛋白酶体调节因子的遗传分析

• 发表时间: 2007
• 作者: Tonoki;A.;Kuranaga;E.;Tomioka;T.;Hamazaki;J.;Murata;S.;Tanaka;K.;Miura;M;殿城 亜矢子;Daisuke Sugiura;殿城 亜矢子
• 通讯作者: 殿城 亜矢子

Local initiation of caspase activation in Drosophila salivary gland programmed cell death in vivo

• DOI: 10.1073/pnas.0702733104
• 发表时间: 2007-08-14
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Takemoto, Kiwamu;Kuranaga, Erina;Miura, Masayuki
• 通讯作者: Miura, Masayuki