マウス眼優位可塑性におけるホメオ蛋白質の作用機構

同源蛋白在小鼠眼优势可塑性中的作用机制

基本信息

批准号：
06J06778
负责人：
杉山清佳
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

右目と左目、どちらの目からの視覚情報が視覚野において優位に処理されるか(眼優位性)は、幼児期の限られた時期(臨界期)に方向付けられる。臨界期は、個体が周辺の環境に応じて脳を構築するための重要な時期と考えられ、言語の習得も臨界期のなかでは容易である。臨界期が生後の脳に誘導されるためには、大脳皮質の抑制性介在ニューロンの発達が不可欠であることが、マウス視覚野を用いた解析により報告されている。さらに本研究において、特定の介在ニューロンの発達を促すOtx2ホメオ蛋白質が発見され、このホメオ蛋白質が細胞非自立的に介在ニューロンに作用して臨界期を誘導することが明らかになった。ホメオ蛋白質の介在ニューロンに対する作用は、gain of functionとloss of functionの両方向から分子細胞生物学的に解析され、また臨界期誘導の有無は電気生理学的手法により明らかにされた。一連の研究成果は、現在主要雑誌に投稿中である。臨界期に見られる脳の柔軟性(可塑性)は齢を重ねるとともに失われていく。面白いことに、ホメオ蛋白質は、介在ニューロンをさらに成熟させ、脳の可塑性を抑制する可能性がある。介在ニューロンの周りを取り巻く細胞外基質は、齢とともに増加することが知られている。細胞外基質を酵素分解すると、成体脳に臨界期様の可塑性が再誘導される。ホメオ蛋白質は、細胞外基質と結合することにより介在ニューロンに取り込まれると推測され、細胞外基質を分解するとホメオ蛋白質も消失する。逆に、Otx2ホメオ蛋白質のノックアウトマウスでは細胞外基質の増加が遅延する。ホメオ蛋白質と細胞外基質は相互に発現を促進しあい、成体脳において介在ニューロンの成熟を制御すると予想される。今後は、成体脳におけるホメオ蛋白質の作用と、細胞非自立的なホメオ蛋白質の動態を明らかにしていく。

来自右眼或左眼的视觉信息是否在视觉皮层中占主导地位（眼优势）是在幼儿时期的有限时期（关键时期）决定的。关键期被认为是个体构建大脑对周围环境做出反应的重要时期，语言习得在关键期也很容易。使用小鼠视觉皮层的分析表明，大脑皮层中抑制性中间神经元的发育对于诱导出生后大脑的关键期至关重要。此外，这项研究还发现了促进特定中间神经元发育的Otx2同源蛋白，并揭示了这种同源蛋白以细胞独立的方式作用于中间神经元，诱导关键期。使用分子和细胞生物学技术在功能获得和功能丧失方面分析同源蛋白对中间神经元的影响，并使用电生理技术阐明关键期诱导的存在或不存在。目前一系列研究成果正在提交给主要期刊。随着年龄的增长，关键时期大脑的灵活性（可塑性）就会丧失。有趣的是，同源蛋白可能促进中间神经元进一步成熟并抑制大脑可塑性。已知中间神经元周围的细胞外基质随着年龄的增长而增加。细胞外基质的酶降解重新诱导成人大脑中的关键周期可塑性。据推测，同源蛋白通过与细胞外基质结合而被摄取到中间神经元中，当细胞外基质降解时，同源蛋白也会消失。相反，Otx2同源蛋白敲除小鼠中细胞外基质的增加被延迟。同源蛋白和细胞外基质有望相互促进表达并控制成人大脑中的中间神经元成熟。将来，我们将阐明同源蛋白在成人大脑中的作用以及同源蛋白的细胞独立动力学。