GDNFによる運動ニューロンサブタイプの発生制御

GDNF 对运动神经元亚型的发育控制

基本信息

批准号：
06F06618
负责人：
榎本秀樹
金额：
$ 1.02万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)は脊髄運動ニューロンの培養下において強力な生存因子として働く。GDNFのノックアウトマウスでは運動ニューロンの数が約40%減少することから、GDNFは生理的に運動ニューロンの生存に関わっていることが知られていた。しかし、GDNFが運動ニューロンの特定のサブセットの生存に関わっているのか、あるいは運動ニューロン全般の生存に関与しているのかは明らかでなかった。申請者は、GDNFの受容体であるRetおよびGFRa1の遺伝子座にGFPやtaulacZ遺伝子をレポーターとして挿入し運動ニューロンの投射を可視化したノックアウトマウスや、Ret, GFRal遺伝子機能を生後または運動ニューロンで特異的に破壊した条件付ノックアウトマウスを用い、腰部運動ニューロン発生におけるRet,GFRalの機能を詳細に解析した。RetやGFRalを運動ニューロンで特異的に欠損させたマウスでは、一部の筋群で運動神経投射異常を起こし、それに対応してごく限られた数のα運動ニューロンの消失が起こることを認めた。これに対し、γ運動ニューロンは脊髄腰部のほぼ全てのレベルで大部分消失していた。一方、生後になってRet, GFRalの機能破壊を起こしたマウスではこのようなγ運動ニューロンの消失は認められなかった。これらの結果は、GDNFシグナルの運動ニューロン生存因子としての作用がγ運動ニューロンにほぼ限定されており、その作用時期は発生過程であることを示していた。これらのデータはGDNFの生理機能、運動ニューロン発生、神経栄養因子の作用の特異性の観点から注目すべき結果であり、近く投稿を予定している。

神经胶质细胞系衍生的神经营养因子（GDNF）是脊柱运动神经元培养的有效生存因子。众所周知，GDNF参与运动神经元存活，因为运动神经元的数量在GDNF敲除小鼠中减少了约40％。但是，尚不清楚GDNF是否参与运动神经元特定子集的存活或运动神经元的存活。申请人使用的敲除小鼠通过将GFP和TAULACZ基因插入RET和GFRA1，GFRA1，GDNF受体以及有条件的敲除小鼠的基因座来可视化运动神经元的投影，并在运动神经元发展中特异性破坏了RET和GFRAL基因功能。在运动神经元中特别缺乏RET或GFRAL的小鼠中，运动神经元射击异常发生在某些肌肉群中，并且出于响应，数量非常有限的α-运动神经元消失了。相比之下，在脊髓腰部区域几乎所有级别的伽马运动神经元在很大程度上损失了。另一方面，在出生后破坏了RET和GFRAL功能的小鼠中，没有观察到γMotor神经元的这种消失。这些结果表明，GDNF信号作为运动神经元存活因子的影响几乎仅限于γ运动神经元，其效果周期是一个发育过程。这些数据在GDNF生理学，运动神经元发展和神经营养因素的特异性方面是值得注意的结果，我们计划尽快将其发布。