精神分裂病の発症機序に関する神経化学的、行動薬理学的研究-慢性覚醒剤中毒モデルにおける不安、攻撃性に関する研究-

精神分裂症发病机制的神经化学和行为药理学研究 - 慢性兴奋剂成瘾模型中的焦虑和攻击性研究 -

基本信息

批准号：
06770740
负责人：
井上猛
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ラットにメトアンフェタミン(MAP)を1日2回、1回量1.25、2.5、3.75、5mg/kgと順次増量し、隔日で皮下投与することによって慢性覚醒剤中毒モデルを作成し、以下の項目について対照群(生食投与)と比較した。1.1週間の休薬期間の後、慢性覚醒剤中毒モデルラットに恐怖条件付けストレス(CFS)を負荷したところ、CFSによって惹起されるすくみ行動(ラットでは不安、恐怖の指標とされる)が有意に増強して出現した。この結果はMAP反復投与が恐怖条件付けの獲得過程を増強したことを示している。なお、恐怖条件付けストレスは、ショック箱内でラットにフットショック(1日1回2日間)を与え、最終ショックの24時間後に再び、ラットをショック箱におくことによって行った。2.ドーパミンD1受容体アンタゴニスト、D2受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、ドーパミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤などの薬物をMAPの前処置として併用反復投与し、これらの薬物がMAP反復投与による不安の増強を阻止できるかについて検討した。その結果、MAP反復投与によるfreezingの増強は、D2/3/4受容体アンタゴニストであるnemonapride(1mg/kg)の併用反復投与により抑制されることが明らかとなった。一方、D2/3受容体アンタゴニストであるreclopride(3mg/kg)の併用反復投与は不安の増強を阻止しなかったことから、nemonaprideの奏効機序にD4受容体が関与している可能性が示唆された。3.恐怖条件付けした直後(2日間フットショックを加えた直後)に断頭により脳を取りだし、内側前頭前野、側坐核、線条体、扁桃体、海馬におけるモノアミンおよびその代謝物の脳内濃度を電気化学検出器付き高速液体クロマトグラフィーで測定した。その結果、慢性覚醒剤中毒モデルラットでは対照群と比べて、恐怖条件付けに対するドーパミン系の反応は大きいが、セロトニン系はむしろ低反応であることが明らかとなった。

大鼠皮下注射甲基苯丙胺（MAP），每日2次，剂量逐日递增1.25、2.5、3.75、5 mg/kg，建立慢性兴奋剂成瘾模型，并控制以下项目：与对照组比较（生理盐水给药）。 1.经过一周的戒药期后，对慢性兴奋剂成瘾模型大鼠施加恐惧条件应激（CFS），CFS引起的冻结行为（被认为是大鼠焦虑和恐惧的指标）显着增强。出现了。这一结果表明，重复施用 MAP 增强了恐惧条件反射的获得过程。请注意，恐惧条件应激是通过在电击箱中对大鼠进行足部电击（每天一次，持续 2 天），并在最后一次电击 24 小时后将大鼠再次放入电击箱中来进行的。 2.作为MAP的预处理，反复给予多巴胺D1受体拮抗剂、D2受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、多巴胺再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂等药物，对这些药物引起MAP反复给予的可能性进行了调查。以避免增加因以下原因引起的焦虑结果表明，重复给予MAP引起的冻结增强可通过重复给予D2/3/4受体拮抗剂奈莫必利(1mg/kg)来抑制。另一方面，重复施用D2/3受体拮抗剂罗氯必利（3mg/kg）并不能阻止焦虑的增加，这表明D4受体可能参与了奈莫必利的反应机制。 3.恐惧条件反射后（施加足部电击2天后立即），断头取出大脑，电测量内侧前额皮质、伏核、纹状体、杏仁核和海马中单胺及其代谢物的脑浓度。通过带有化学检测器的高效液相色谱法测定。结果显示，在慢性兴奋剂成瘾模型大鼠中，多巴胺系统对恐惧条件反射有更大的反应，但血清素系统的反应低于对照组。