金属アミド反応剤を用いるカルバペネム系抗生物質の新規合成ルートの開発

使用金属酰胺试剂开发碳青霉烯类抗生素新合成路线

基本信息

批准号：
06740498
负责人：
浅尾直樹
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Okazaki National Research Institutes
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本報告者は、金属アミド反応剤をキラルな不飽和エステルへ不斉に共役付加させ、生じたエノラートをアルデヒドとアルドール縮合させる三成分連結法を用いることにより、カルバペネム系抗生物質のβ-ラクタム骨格の新規不斉合成法の開発を目指した。以前本報告者は、リチウムアミド反応剤とα,β-不飽和エステルとの共役付加によって生じるβ-アミノエステルエノラートのE体、及びZ体の立体分岐合成に成功し、Z体のエノラートをアルデヒドと縮合させるとカルバペネム系抗生物質であるチエナマイシンの立体と一致する立体構造を有するアルドール体を選択的に与えることを見いだしている。そこで今回本報告者はこの反応を、Ethyl(S)-(-)-Lactateから誘導したγ-位にトリチロキシ基を有するキラルな不飽和エステル1を用いて行った。まず1に金属アミド反応剤2を共役付加させ、プロトンで捕捉したところ、シン体の付加体3のみが得られることを見いだした(eq1)。続いてこの基質に対しアセトアルデヒドを用いた三成分連結反応を試みた。まず1に2を共役付加させ、生じたエノラートを一旦メタノールで捕捉した後改めてLDAでα-位のプロトンを引き抜き、これからZ-体のエノラートを形成した。続いてアセトアルデヒドを加えアルドール縮合を行い、生成したアルドール体の水酸基をTBSClで保護した後単離したところ、目的とするアルドール体4が77%の収率で単一の異性体として得られた。4は容易にカルバペネム系抗生物質の合成中間体5へ変換することが可能であり、以上からカルバペネム系抗生物質のβ-ラクタム骨格の連続する3つの不斉点を一度に制御する効率的新規不斉合成法の開発に成功した(eq2)。

作者证明，碳青霉烯类抗生素的 β-内酰胺骨架可以通过三组分偶联方法合成，其中金属酰胺反应物与手性不饱和酯不对称缀合，所得烯醇化物与醛和羟醛缩合。我们的目标是开发一种新的不对称合成方法。此前，记者成功立体支化合成了氨基锂反应物与α,β-不饱和酯共轭加成得到的E型和Z型β-氨基酯烯醇化物，并将Z型烯醇化物转化为醛已发现，当与硫霉素缩合时，选择性地获得具有与碳青霉烯类抗生素硫霉素相匹配的立体结构的醇醛化合物。因此，本发明人使用衍生自(S)-(-)-乳酸乙酯且在γ位具有三苯甲氧基的手性不饱和酯1进行该反应。首先，通过将金属酰胺反应物2与1共轭添加并用质子捕获它，我们发现仅获得了顺式加合物3（eq1）。接下来，我们尝试在该底物上使用乙醛进行三组分连接反应。首先，将2与1缀合，所得烯醇化物用甲醇捕获一次，然后使用LDA再次萃取α位质子，形成Z型烯醇化物。随后加入乙醛进行羟醛缩合，生成的羟醛化合物的羟基用TBSCl保护并分离，得到所需的羟醛化合物4，为单一异构体，收率77%。 4可以很容易地转化为碳青霉烯类抗生素的合成中间体5，由此，可以找到一种高效的新型化合物，可以同时控制碳青霉烯类抗生素β-内酰胺骨架中的三个连续手性点，并成功开发了同步合成。方法（eq2）。