新規ビタミンD_3誘導体の生理活性に関する研究

新型维生素D_3衍生物的生理活性研究

基本信息

批准号：
06772170
负责人：
津川尚子
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Kobe Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

これまで、2種の新規ビタミンD誘導体:22-oxa-1α,25-Dihydroxyvitamin D_3 (OCT)および2β-(3-Hydroxypropoxy)-1α,25-Dihydroxyvitamin D_3 (Hydroxypropoxycalcitriol:HPCT)の生理活性を検討した結果、OCTは分化誘導作用、免疫調節作用、PTH分泌抑制作用を強く発現するもののCa調節作用が弱く、HPCTは骨粗鬆症モデルラットの骨密度を1α,25-Dihydroxyvitamin D_3よりも有効に増加させることを確認した。今年度は、これら2種のD誘導体のCa代謝調節作用における作用機構の相違を解明する目的で腸管Ca吸収能や骨塩動員作用を1,25(OH)_2D_3と比較しながら経時的に観察した。その結果、天然の活性型Dである1,25(OH)_2D_3およびHPCTは腸管Ca吸収能と骨塩動員作用でともに投与後6時間目までに起こる第一相目の作用と投与後12時間目以降に起こる第二相目の作用を有することが確認された。これに対し、Ca代謝調節作用をほとんど示さないとれていたOCTは第一相目の作用を有意に示すものの第二相目の作用をほとんど示し得ないことが明らかとなった。D誘導体の小腸におけるCa結合蛋白質(CaBP)の産生をmRNAレベルおよび蛋白レベルでの詳細な検討およびCaポンプを介するCaの細胞内取り込みは現在続行中である。また、A環の2β位に種々の側鎖を導入したD誘導体のVDRおよびDBP結合性を検討した結果、VDR結合性が天然の1,25(OH)_2D_3よりも高いD誘導体を確認することができた。これらの結果は、今後のビタミンDのドラッグデザインに充分役立つものと思われる。

迄今为止，已有两种新的维生素D衍生物：22-oxa-1α,25-二羟基维生素D_3 (OCT)和2β-(3-羟丙氧基)-1α,25-二羟基维生素D_3对（Hydroxypropoxycalcitriol：HPCT）生理活性的研究结果发现，OCT具有较强的分化诱导作用、免疫调节作用、抑制PTH分泌作用，但Ca调节作用较弱，且HPCT使骨质疏松模型大鼠的骨密度降低1α ,25-二羟基维生素被确认比D_3更有效地增加。今年，我们将观察肠道Ca吸收能力和骨矿物质动员效果随时间的变化，并与1,25(OH)_2D_3进行比较，以阐明这两种D衍生物在调节Ca代谢方面的作用机制的差异。。结果，D的天然活性形式1,25(OH)_2D_3和HPCT同时具有肠道Ca吸收能力和骨矿物质动员作用，第一阶段作用发生在给药后6小时内，并且第一阶段作用发生在给药后6小时内。给药后12小时内发生第二阶段作用，已证实该药物在第二阶段之后发生第二阶段作用。与此相对，可知几乎不显示Ca代谢调节效果的OCT虽然显着地显示出第一相效果，但几乎无法显示出第二相效果。目前正在对 D 衍生物小肠中 Ca 结合蛋白 (CaBP) 在 mRNA 和蛋白质水平上的产生以及通过 Ca 泵将 Ca 摄取到细胞中的详细研究正在进行中。此外，通过检查在A环2β位置引入各种侧链的D衍生物的VDR和DBP结合特性，我们确认D衍生物具有比天然1,25(OH)_2D_3更高的VDR结合特性完成了。这些结果预计对未来的维生素 D 药物设计有用。