アルツハイマー病に対する革新的治療法の開発

开发阿尔茨海默病的创新疗法

• 批准号: 17689034
• 负责人: 里 直行
• 金额: $ 19.64万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17689034/
• 关键词: アルツハイマー病; 遺伝子治療; 肝細胞増殖因子; ベータ・アミロイド; 血管

アルツハイマー病(AD)は認知症の原因疾患として最も多く約半数を占める。また、ADモデルマウスでの脳血管異常、Aβの血管新生阻害作用が報告されている。そこで我々は、血管新生作用、神経細胞保護作用を持つ肝細胞増殖因子(HGF)に着目し、マウスにおけるAβ起因性認知機能障害に対する効果を検討した。マウスの側脳室にAβを投与する認知機能障害モデルを用いた。Aβ投与2週間後にhuman HGF cDNAを投与し超音波を照射する超音波遺伝子導入法で遺伝子導入を行った。遺伝子投与1週間後にY-maze test、Water finding taskの2種類の行動試験を施行し認知機能評価を行ったところ、HGF遺伝子導入群ではいずれの行動試験でも認知機能の改善を認めた。HGF遺伝子導入群では両側海馬歯状回の血管床の回復、酸化ストレスの減少が認められた。synaptophysin染色ではHGF遺伝子導入群でsynaptophysin陽性顆粒の増加を認めた。次にHGFとBDNF(Brain Derived Neurotrophic Factor)について比較検討を行った。BDNFはその多型がエピソード記憶に関与していると報告されている神経栄養因子である。HGF遺伝子導入群に比し、BDNF遺伝子導入群ではWater finding taskでは改善を認めたものの、Y-maze testでは有意な改善を認めなかった。さらに、BDNF遺伝子導入群のみならず、HGF遺伝子導入群においてもBDNFの蛋白、mRNAレベルでの発現上昇を認めた。HGF遺伝子導入は海馬歯状回の血管床の回復、BDNFの発現上昇、酸化ストレスの減少、シナプスの活性化によりマウスにおけるAβによる認知機能障害を改善することが示された。この結果から、アルツハイマー病に対してのHGF遺伝子治療、もしくはHGFを増加させる治療法の可能性が示唆された。

阿尔茨海默病（AD）是痴呆症最常见的原因，约占痴呆症病例的一半。此外，AD模型小鼠的脑血管异常和Aβ的血管生成抑制作用也有报道。因此，我们关注具有血管生成和神经保护作用的肝细胞生长因子（HGF），并研究其对 Aβ 诱导的小鼠认知功能障碍的影响。使用将 Aβ 注射到小鼠侧脑室的认知功能障碍模型。 Aβ施用两周后，施用人HGF cDNA，并使用照射超声波的超声波基因转移方法进行基因转移。基因施用1周后，进行两种类型的行为测试，即Y迷宫测试和找水任务，以评估认知功能，并且在HGF基因导入组中，在两种行为测试中都观察到认知功能的改善。在HGF基因导入组中，观察到双侧海马齿状回血管床的恢复和氧化应激的减少。突触素染色显示HGF基因导入组中突触素阳性颗粒增加。接下来，我们比较了 HGF 和 BDNF（脑源性神经营养因子）。 BDNF 是一种神经营养因子，据报道其多态性与情景记忆有关。与HGF基因导入组相比，BDNF基因导入组在找水任务中表现出改善，但在Y迷宫测试中没有显着改善。此外，不仅在BDNF基因导入组中，在HGF基因导入组中也观察到BDNF在蛋白质和mRNA水平上的表达增加。研究表明，HGF 基因的引入可以通过恢复海马齿状回的血管床、增加 BDNF 表达、减少氧化应激和激活突触来改善 Aβ 诱导的小鼠认知功能障碍。这些结果表明 HGF 基因疗法或增加 HGF 治疗阿尔茨海默病的方法的可能性。

项目成果

Involvement of gamma-secretase in postnatal angiogenesis.

γ-分泌酶参与产后血管生成。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun 363(3)
• 作者: Hayashi H;Nakagami H;Takami Y;Sato N;Saito Y;Nishikawa T;Mori M;Koriyama H;Tamai K;Morishita R;Kaneda Y.
• 通讯作者: Kaneda Y.

Delayed Post-ischemic Treatment with Fluvastatin Improved Learning and Memory Deficit After Stroke in Rats.

氟伐他汀延迟缺血后治疗可改善中风后大鼠的学习和记忆缺陷。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Stroke 38
• 作者: Shimamura M;Sato N;Sata;M;Kurinami;H;Takeuchi;D;Wakayama;K;Hayashi;T;Iida;H;Morishita R.
• 通讯作者: Morishita R.

Ultrasound-mediated gene transfer of HGF improved Abeta-induced cognitive impairment in mice associated with upregulation of BDNR recovery of and downregulation of oxidative stress.

超声介导的 HGF 基因转移改善了 Abeta 诱导的小鼠认知障碍，该障碍与 BDNR 恢复的上调和氧化应激的下调相关。

• 发表时间: 2007
• 作者: Takeuchi D;Sato N;Shimamura M;Kurinami H;Takeda S;Shinohara M;Suzuki S;Kojima M;Ogihara T and Morishita R.
• 通讯作者: Ogihara T and Morishita R.

Gene Transfer of HGF by microbubble-enhanced ultrasound improved Aβ-induced Memory Impairment in Mice

通过微泡增强超声进行 HGF 基因转移可改善 Aβ 诱导的小鼠记忆障碍

• 发表时间: 2007
• 作者: Takeuchi D;Sato N;Shimamura M;Kurinami H;Takeda S;Shinohara M;Suzuki S;Kojima M;Ogihara T and Morishita R.
• 通讯作者: Ogihara T and Morishita R.

Development of new screening system for Alzheimer Disease, in vitro Aβ sink assay, to identify the dissociation of soluble Aβ from fibrils.

开发新的阿尔茨海默病筛查系统，体外 Aβ 库测定，以鉴定可溶性 Aβ 从原纤维中的解离。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Neuobiology of Disease 22
• 作者: Sato N;Okochi M;Taniyama Y;Kurinami H;Shimamura M;Takeuchi D;Hamada H;Fukumori A;Kiyosue K;Taguchi T;Tanaka T;Miyasaka M;Takeda M;Ogihara T;Morishita R
• 通讯作者: Morishita R