Flt3経路を介した急性骨髄性白血病発症の分子機構の解明及び治療開発

通过 Flt3 途径阐明急性髓系白血病发病的分子机制和治疗开发

• 批准号: 17790635
• 负责人: 高橋 伸一郎
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790635/
• 关键词: 遺伝子; シグナル伝達; 内科

申請者はこれまでに、Flt3-ITDが、下流のMEK/ERKなどのシグナル伝達系を活性化することにより、転写のco-repressorであるSMRT(silencing mediator of retinoic and thyroid hormone receptors)の核外排出をひきおこし、異常遺伝子発現制御、さらにはSMRTと相互作用する、AML細胞増殖抑制因子であるPLZF(promyelocytic leukemia zinc finger)の機能阻害によるAML細胞異常増殖に結びついていることを明らかにしている(Takahashi et al., 2004, Blood, 4650-4658)。このことは、Flt3変異型AML細胞において、SMRTは機能抑制状況下にあり、SMRT阻害剤である亜ヒ酸がFlt3変異型白血病に特異的な効果がある可能性を示している。そこでFlt3阻害剤と亜ヒ酸の併用効果について、Flt3-ITD細胞を用いて検討を行ったところ、この2剤の併用がアポトーシスを強く引き起こすことが証明された。また、これら2剤投与における細胞増殖抑制効果の検討を行ったところ、Flt3-ITDをもつ細胞株(BaF3-Flt3-ITD,MV4-11,PL-21)ではChou talalay methodにおける細胞増殖阻害のcombination index(CI)が、2つの薬剤の全ての有効濃度で1.0以下(相加〜相乗作用)であったのに対し、Flt3野生型の細胞株(RS4-11,NB4)ではCIが1より大であった(拮抗作用)。以上よりFlt3変異をもつ白血病細胞に対して、Flt3阻害剤と亜ヒ酸の併用療法は極めて効果的であることが示された。

迄今为止，申请人到目前为止已经振兴了信号传输系统（例如下游MEK/ERK），因此它不是转录共抑制器SMRT的核能（视网膜和视网膜和沉默的介体）激素受体）已经表明，由于PLZF的功能性抑制（promyelocytic Leukemia锌指），它导致了AML细胞异常的生长，这是AML细胞的生长抑制因子，这是AML细胞的增殖因子白血病锌指），这是异常基因表达控制的作用，也与SMRT相互作用。这表明在FLT3突变体AML细胞中，SMRT处于功能抑制状态，SMRT抑制剂可能对FLT3突变体白血病有特定的影响。使用FLT3-ITD细胞检查了FLT3抑制剂和亚溶酸的组合作用，并证明这两种药物的组合会强烈引起凋亡。此外，当用FLT3-ITD（BAF3-FLT3-ITD，MV4-11，PL-21）（BAF3-FLT3-ITD（BAF3-FLT3-ITD，MV4-11，PL-21））中的细胞库存（BAF3-FLT3-ITD，MV4-11，PL-21）时Chou Talalay方法中的细胞增殖。是（对立）。已经表明，FLT3抑制剂和甲基酸之间的联合疗法对具有FLT3突变的白血病细胞极为有效。

项目成果

Over-expression of Flt3 induces NFkB pathway and increases the expression of IL-6

Flt3 过表达诱导 NFkB 通路并增加 IL-6 的表达

• 发表时间: 2005
• 期刊: Leukemia Research 29・8
• 作者: Fujiwara T;Harigae H;Takahashi S.et al.;Takahashi S;Takahashi S et al.
• 通讯作者: Takahashi S et al.

Identification of flt3 internal tandem duplications downstream targets by high-throughput immunoblotting protein array system

通过高通量免疫印迹蛋白阵列系统鉴定 flt3 内部串联重复下游靶标

• 发表时间: 2006
• 期刊: American Journal of Hematology 81(9)
• 作者: Lin Q;Xiu Y;Jiang Y;Tsurui H;Nakamura K;Kodera S;Ohtsuji M;Ohtsuji N;Shiroiwa W;Tsukamoto K;Amano H;Amano E;Kinoshita K;Sudo K;Nishimura H;Izui S;Shirai T;Hirose S;天野浩文;Katayama Y.et al.;片山 由紀;片山 由紀;浜田 洋通;浜田 洋通;Kamegai J;Shimizu T;Takahashi S et al.;Takahashi S
• 通讯作者: Takahashi S

Trends in Signal Transduction Research (Chapter 8, FLT3 signal transduction and leukemia)

信号转导研究趋势（第8章，FLT3信号转导与白血病）

• 发表时间: 2007
• 作者: Fujiwara T;Harigae H;Takahashi S.et al.;Takahashi S;Takahashi S et al.;Takahashi S et al.;Takahashi S
• 通讯作者: Takahashi S

Synergistic effect of arsenic trioxide and Flt3 inhibition on cells with Flt3 internal tandem duplication

• DOI: 10.1532/ijh97.06076
• 发表时间: 2006-10-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.1
• 作者: Takahashi, Shinichiro;Harigae, Hideo;Kaku, Mitsuo
• 通讯作者: Kaku, Mitsuo

Inhibition of MEK/MAPK signal transduction pathway strongly impairs the growth of Flt3-ITD cells

抑制 MEK/MAPK 信号转导通路会严重损害 Flt3-ITD 细胞的生长

• 发表时间: 2006
• 期刊: American Journal of Hematology 81(2)
• 作者: Lin Q;Xiu Y;Jiang Y;Tsurui H;Nakamura K;Kodera S;Ohtsuji M;Ohtsuji N;Shiroiwa W;Tsukamoto K;Amano H;Amano E;Kinoshita K;Sudo K;Nishimura H;Izui S;Shirai T;Hirose S;天野浩文;Katayama Y.et al.;片山 由紀;片山 由紀;浜田 洋通;浜田 洋通;Kamegai J;Shimizu T;Takahashi S et al.;Takahashi S;Takahashi S
• 通讯作者: Takahashi S