アルデヒド脱水素酵素2遺伝子多型が飲酒による肝薬物代謝酵素活性の変動に及ぼす影響(遺伝子改変マウスを用いた検討)

乙醛脱氢酶2基因多态性对饮酒引起的肝脏药物代谢酶活性变化的影响（转基因小鼠研究）

基本信息

批准号：
17790368
负责人：
松本明子
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Saga University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

Aldh2ノックアウトマウスに(1)20%エタノール5g/Kgを腹腔・経口単回投与(2)給水ボトルにエタノールを0-20%混入し5週投与(3)給水ボトルにエタノール0-3%混入し自然死まで投与を行い以下の知見を得た。1. エタノール投与後のALT値はKO群でもっとも低かった。5週投与群のwild,hetero群ではエタノール投与によってALT値の上昇がみられず、KO群では有意に低下した。KO群で肝細胞壊死像が少なかった。2. TNFαの発現量がKO群では低下傾向を示した。リン酸化ERK2がエタノール投与後減少していた。ALT値、TNFα、リン酸化ERK2レベルに有意な相関がみられた。3. CYP 2 E1(エタノールによる誘導が知られており酸化ストレスの原因となる)の発現部位、量を免疫組織染色で検討した。肝、腎ではWTマウスと比較しKOマウスのコントロール群で発現が強く、エタノール投与によってさらに増強された。4. MDAはKO群で比較的低値、GSHはWTマウスで比較的低値となり、酸化ストレスがKO群で緩和されることが示唆された。5. 肝臓のDNAアダクト(N(2)-ethylidene-dG)がWT<hetero<KOの順で増加していた。6. 通常飼育していても、ALDH2の遺伝子多型によって体重、トリグリセリド、ALT値に有意差が観察された。これらの結果より飲酒習慣のある変異型ALDH2遺伝子保持者ではALTが低下する可能性が示唆された。ERKシグナリングを介するTNFαの発現の抑制がALT低下の機序として考えられた。CYP 2 E1は変異型ALDH2遺伝子保持者で強発現している可能性が示唆された。飲酒によってさらに発現が増強することが考えられるため、酸化ストレスによる健康障害のリスクが野生型ALDH2遺伝子保持者よりも高い可能性がある。

对于Aldh2基因敲除小鼠，（1）腹腔或口服单次给予5g/Kg 20%乙醇（2）将0-20%乙醇加入水瓶中，连续给药5周（3）将0-3%乙醇加入水瓶中，连续给药5周。继续给药直至自然死亡，并获得以下结果。 1、KO组乙醇给药后ALT值最低。在治疗5周的野生组和异种组中，没有观察到由于乙醇给药而导致的ALT值增加，而KO组中ALT值显着下降。 KO组肝细胞坏死较少。 2、KO组TNFα表达水平呈下降趋势。给予乙醇后磷酸化的 ERK2 减少。观察到 ALT 水平、TNFα 和磷酸化 ERK2 水平之间存在显着相关性。 3.通过免疫组织学染色研究CYP 2 E1（已知由乙醇诱导并引起氧化应激）的表达位点和量。在肝脏和肾脏中，KO小鼠对照组的表达比WT小鼠更强，并且通过施用乙醇进一步增强。 4. KO组MDA相对较低，WT小鼠GSH相对较低，提示KO组氧化应激得到缓解。 5.肝脏DNA加合物(N(2)-亚乙基-dG)按WT<杂<KO的顺序增加。 6.即使在正常饲养下，由于ALDH2基因多态性，体重、甘油三酯和ALT值也观察到显着差异。这些结果表明，有饮酒习惯的突变型 ALDH2 基因携带者的 ALT 可能较低。通过 ERK 信号传导抑制 TNFα 表达被认为是 ALT 降低的机制。提示CYP2E1可能在突变型ALDH2基因携带者中强表达。由于人们认为饮酒会进一步增强该表达，因此氧化应激引起的健康问题的风险可能高于野生型 ALDH2 基因携带者。

项目成果

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Single-dose ethanol administration downregulates expression of cytochrome p450 2E1 mRNA in aldehyde dehydrogenase 2 knockout mice.

DOI：
10.1016/j.alcohol.2007.08.002
发表时间：
2007-12
期刊：
Alcohol
影响因子：
2.3
作者：
A. Matsumoto;T. Kawamoto;Mikako Horita;Tatsuya Takahashi;T. Isse;T. Oyama;M. Ichiba
通讯作者：
A. Matsumoto;T. Kawamoto;Mikako Horita;Tatsuya Takahashi;T. Isse;T. Oyama;M. Ichiba

ALDH2 transgenic knockout mice dislike alcohol drinking and receive more severe acetaldehyde toxicity.

ALDH2 转基因敲除小鼠不喜欢饮酒，并且会受到更严重的乙醛毒性。