染色体不安定性における分裂期キナーゼの役割

有丝分裂激酶在染色体不稳定中的作用

基本信息

批准号：
17790223
负责人：
後藤英仁
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

染色体の複製・分配過程の調節には、状況に反応して特異的に活性化されるプロテインキナーゼが中心的な役割を果たしている。しかし、それぞれのプロテインキナーゼがどのように染色体動態を制御しているのかについては不明な点も多い。我々は、以下の2つのシグナル伝達経路に注目し研究を行い、がんにおける染色体不安定性を解明するうえで端緒となる知見を得た。1)分裂期キナーゼ間のクロストーク機構による染色体分配制御我々は、Cdk1がAurora-Bの結合パートナーであるINCENPのThr59とThr388をリン酸化することを明らかにした。このINCENPのThr388のリン酸化反応は、分裂前期から中期にかけてのPlk1の動原体局在、および、分裂中期から後期への進行に重要な役割を担っていることが判明した。以上の結果は、INCENP上でAurora-BとPlk1が3者複合体を形成していること、さらに、これらの2つの分裂期キナーゼが協調しながら分裂期の染色体動態を制御している可能性を示すものといえる。2)サイクリン依存性キナーゼによる新規Chk1リン酸化反応以前より、Chk1に、紫外線照射やDNAの複製停止によって活性化されたATRにより、そのSer317およびSer345がリン酸化されることが知られていた。我々は、分裂期において、このChk1がCdk1によってもリン酸化されることを見いだし、そのリン酸化部位としてSer286およびSer301を同定した。さらに、このリン酸化反応は、Cdk阻害剤によって抑制されることが判明した。以上の結果は、Cdk1が普遍的にChk1の制御を行っている可能性を示すものと考えられる。

蛋白激酶在某些条件下被特异性激活，在调节染色体复制和分离过程中发挥着核心作用。然而，关于每种蛋白激酶如何控制染色体动力学还有许多未知数。我们针对以下两条信号转导途径进行了研究，并获得了有助于阐明癌症中染色体不稳定性的发现。 1) 通过有丝分裂激酶之间的串扰机制控制染色体分离我们发现，Cdk1 磷酸化 Aurora-B 结合伴侣 INCENP 的 Thr59 和 Thr388。研究发现INCENP的Thr388位点的磷酸化反应在Plk1从前期到中期的着丝粒定位以及从中期到后期的进展中发挥重要作用。上述结果表明Aurora-B和Plk1在INCENP上形成三联复合体，这两种有丝分裂激酶可能共同作用来控制有丝分裂过程中的染色体动力学。 2) 细胞周期蛋白依赖性激酶引起的新型 Chk1 磷酸化反应先前已知 Chk1 通过 UV 照射或 DNA 复制终止激活的 ATR 在 Ser317 和 Ser345 处磷酸化。我们发现 Chk1 在有丝分裂过程中也被 Cdk1 磷酸化，并确定 Ser286 和 Ser301 为磷酸化位点。此外，发现这种磷酸化反应可以被 Cdk 抑制剂抑制。上述结果被认为表明Cdk1普遍控制Chk1的可能性。

项目成果

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专利数量（0）

分子細胞治療、-特集蛋白質修飾-リン酸化

分子细胞疗法 - 特殊功能蛋白质修饰 - 磷酸化

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
後藤英仁;稲垣昌樹
通讯作者：
稲垣昌樹

Complex formation of Plk1 and INCENP reguired for Metaphase-anaphse transition.

Plk1 和 INCENP 的复合体形成是中期-后期转变所必需的。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Nature Cell Biology 8・2
影响因子：
0
作者：
Hidemasa Goto;et al.
通讯作者：
et al.

Phosphorylation by Cdk1 induces Plk1-mediated vimentin phosphorylation during mitosis.

DOI：
10.1083/jcb.200504091
发表时间：
2005-11-07
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
0
作者：
Yamaguchi T;Goto H;Yokoyama T;Silljé H;Hanisch A;Uldschmid A;Takai Y;Oguri T;Nigg EA;Inagaki M
通讯作者：
Inagaki M

実験医学 8月号

实验医学八月号