Development of a high-throughput molecular delivery method using microbubbles and ultrasound and its application to cancer gene therapy

利用微泡和超声的高通量分子递送方法的开发及其在癌症基因治疗中的应用

• 批准号: 17300168
• 负责人: KODAMA Tetsuya
• 金额: $ 9.86万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17300168/
• 关键词: Microbubble; Gene Therapy; Cancer; Ultrasound; Molecular Delivery; マイクロ気泡

Non-invasive, tissue-specific molecular delivery is crucial for the efficiency and reduced side effects of a wide range of treatments. A physical method that combines microbubbles (MB) with ultrasound (US) has been regarded as one of the few methods capable of delivering genes into target sites non-invasively. Applied to cancer gene therapy, this method could efficiently target cancer, and may be more efficient than immune gene therapy, as patients are often immunocompromised. However, several essential aspects remain unexplored. First, cavitation bubbles are believed to be a major cause for molecular delivery; however, the relation between wave characteristics and subsequent generation and collapse of cavitation bubbles has not been elucidated, therefore gene transfer has not been optimized. In addition, molecular delivery and subsequent gene expression have not been quantified in vivo. In the present study, these parameters in vitro and in vivo were optimized, and the mechanism of mo … More lecular delivery with theoretical and computer analysis were elucidated. Hypothesizing that free cavitation bubbles were generated from cavitation nuclei created by fragmented MB shells, we estimated the shock wave propagation distance that would induce cell membrane damage from the center of the cavitation bubble. Next, we investigated the structural change of a phospholipid bilayer in water under the action of a shock wave with molecular dynamics simulations. The resulting collapse and rebound of the bilayer followed by the penetration of water molecules into the hydrophobic region of the bilayer induced after the shock wave interaction were demonstrated. Finally, we evaluated the application of this technology to cancer gene therapy using herpes simplex virus thymidine kinase-mediated suicide gene therapy. We observed dramatic reductions of the tumor size by US/MB-mediated transfer. These data demonstrate the potential of US/MB as a new physical gene delivery method for cancer gene therapy. Less

非侵入性、组织特异性分子递送对于多种治疗的效率和减少副作用至关重要，将微泡 (MB) 与超声 (US) 相结合的物理方法被认为是少数能够实现这一效果的方法之一。应用于癌症基因治疗时，这种方法可以有效地靶向癌症，并且可能比免疫基因治疗更有效，因为患者通常免疫功能低下。被认为是一个分子传递的主要原因；然而，波特性与空化气泡随后的产生和破裂之间的关系尚未阐明，因此基因转移尚未得到优化。此外，分子传递和随后的基因表达尚未在体内进行量化。在本研究中，对体外和体内的这些参数进行了优化，并通过理论和计算机分析阐明了分子输送的机制，假设自由空化气泡是由碎片 MB 产生的空化核产生的。接下来，我们通过分子动力学模拟研究了冲击波作用下水中磷脂双层的结构变化。最后，我们评估了该技术在使用单纯疱疹病毒胸苷激酶介导的自杀的癌症基因治疗中的应用。我们观察到 US/MB 介导的转移使肿瘤大小显着减小，这些数据证明了 US/MB 作为癌症基因治疗的新物理基因传递方法的潜力。

项目成果

ソノポレーションによるシスプラチンの導入

通过声孔导入顺铂

• 发表时间: 2007
• 期刊: 第46回日本生体医工学会大会特別号プログラム・抄録集 45
• 作者: Emoto;M;Aoi A;Koshiyama K;Aoi A;Kodama T;Koshiyama K;Koshiyama K;小玉 哲也
• 通讯作者: 小玉 哲也

Antitumor effectiveness of cisplatin with ultrasound and nanobubbles.

超声和纳米气泡顺铂的抗肿瘤功效。

• 发表时间: 2006
• 期刊: The Journal of the Acoustical Society of America 120
• 作者: Emoto;M;Aoi A;Koshiyama K;Aoi A;Kodama T;Koshiyama K;Koshiyama K;小玉 哲也;小玉 哲也;小玉 哲也;小玉 哲也;越山 顕一郎;冨田 典子;堀江 佐知子;冨田 典子;Takahashi M;Aoi A;Koshiyama K;Kodama T;Kodama T;Koshiyama K;Kodama T;Koshiyama K;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T
• 通讯作者: Kodama T

ナノバブルと超音波を用いたDDS:骨格筋への応用

使用纳米气泡和超声波的 DDS：在骨骼肌中的应用

• 发表时间: 2007
• 期刊: 日本機械学会2007年度年次大会講演論文集 2
• 作者: Emoto;M;Aoi A;Koshiyama K;Aoi A;Kodama T;Koshiyama K;Koshiyama K;小玉 哲也;小玉 哲也;小玉 哲也;小玉 哲也
• 通讯作者: 小玉 哲也

衝撃波による細胞膜の透過性変化機構に関する分子動力学シミュレーション

冲击波导致细胞膜通透性变化机制的分子动力学模拟

• 发表时间: 2006
• 期刊: 第56回理論応用力学講演会講演論文集
• 作者: Emoto;M;Aoi A;Koshiyama K;Aoi A;Kodama T;Koshiyama K;Koshiyama K;小玉 哲也;小玉 哲也;小玉 哲也;小玉 哲也;越山 顕一郎;冨田 典子;堀江 佐知子;冨田 典子;Takahashi M;Aoi A;Koshiyama K;Kodama T;Kodama T;Koshiyama K;Kodama T;Koshiyama K;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也
• 通讯作者: 小玉哲也

Molecular delivery into a lipid bilayer with a single shock wave using molecular dynamics simulation.

使用分子动力学模拟，通过单一冲击波将分子递送至脂质双层。

• 发表时间: 2005
• 期刊: AIP (American Institute of Physics) Conference Proceedings 754
• 作者: Emoto;M;Aoi A;Koshiyama K;Aoi A;Kodama T;Koshiyama K;Koshiyama K;小玉 哲也;小玉 哲也;小玉 哲也;小玉 哲也;越山 顕一郎;冨田 典子;堀江 佐知子;冨田 典子;Takahashi M;Aoi A;Koshiyama K;Kodama T;Kodama T;Koshiyama K;Kodama T;Koshiyama K;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;小玉哲也;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Kodama T;Koshiyama K;Kodama T
• 通讯作者: Kodama T