炎症と血栓症をリンクする転写因子C/EBPによるPAI-1発現制御の研究

转录因子C/EBP对PAI-1表达调控的研究，将炎症与血栓形成联系起来

• 批准号: 05F05498
• 负责人: 筒井 裕之
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05F05498/
• 关键词: 血栓症; 線溶系; PAI-1; 急性相蛋白; インターロイキン; スタチン; 転写因子; 高血圧; プロモーター; C; EBP

高血圧は冠動脈疾患の重要な危険因子である。高血圧患者に生じやすい心血管系合併症は血栓を基盤として発症する。また、冠動脈疾患の進展は炎症や血栓を溶解させる生体の防御システムである線維素溶解系(線溶系)の低下により促進される。線溶系活性は転写レベルで成長因子やサイトカインにより調節されている。プラスミノゲンアクチベーターインヒビター1(plasminogen activator inhibitor type-1,PAI-1)は線溶系の主要な生理的阻害物質である。PAI-1発現の増加は血管内フィブリン蓄積に重要な役割を果たす。一方、血管の内外における炎症で活性化される急性相反応は血管の血栓性動脈硬化に重要で、肝臓は急性相反応での蛋白産生の重要な源である。急性相蛋白の血中濃度の変化は肝細胞での産生の変化による。人肝癌由来の高度に分化したHepG2細胞は急性相反応のモデルである。インターロイキン(interleukin,IL)-6は多くの急性相反応蛋白の主要なメディエイターである。IL-1など他のサイトカインも急性相反応を調節する。サイトカインは高血圧患者に見られる血栓塞栓症や血管障害に寄与すると考えられるため、IL-1βとIL-6が肝PAI-1産生におよぼす影響をHepG2細胞で検討した。培養HepG2細胞を炎症性サイトカインで刺激しPAI-1mRNAと培養液中に分泌されたPAI-1を測定した。IL-1βとIL-6の同時投与でPAI-1は転写因子CIEBPを介して増加した。またスタチンはIL-1β、IL-6、およびその併用による効果をC/EBPを介して有意に減少させた。本研究でスタチンは炎症惹起性サイトカイン刺激によるPAI-1産生の増加を抑制することで抗血栓作用を行使する可能性があることが示された。これらの結果は、高血圧患者で見られる動脈硬化性血栓合併症に炎症が果たす役割を明らかにし、またスタチンが炎症により惹起される血栓症に好ましい影響を及ぼす可能性も明らかとする。得られる結果は高血圧に合併する血栓症の発症機序の解明や、新たな治療法の開発に貢献することが期待される。

高血压是冠状动脉疾病的重要危险因素。容易发生高血压患者的心血管并发症是基于血液凝结的。此外，纤维蛋白水解系统（纤维蛋白水解系统）的下降促进了冠状动脉疾病的进展，这是一种溶解炎症和血凝块的生物防御系统。纤链活性受生长因子和细胞因子的转录水平调节。纤溶酶原激活剂抑制剂1型（PAI-1）是纤维蛋白水解系统的主要生理抑制剂。 PAI-1表达增加在血管内纤维蛋白积累中起重要作用。另一方面，血管内部和外部被炎症激活的急性相反应对于血管血管的血栓性动脉粥样硬化很重要，而肝脏是急性相反应中蛋白质产生的重要来源。急性期蛋白质的血液浓度变化是由肝细胞产生变化引起的。源自人肝癌的高度分化的HEPG2细胞是急性期反应的模型。白介素（IL）-6是许多急性相反应蛋白的主要介体。其他细胞因子（例如IL-1）也会调节急性期反应。人们认为细胞因子在高血压患者中有助于血栓栓塞和血管疾病，并且在HEPG2细胞中研究了IL-1β和IL-6对肝PAI-1产生的影响。用炎性细胞因子刺激培养的HEPG2细胞，以测量PAI-1 mRNA，并将PAI-1分泌到培养基中。 IL-1β和IL-6的共同给药通过转录因子CIEBP增加了PAI-1。他汀类药物还显着降低了IL-1β，IL-6及其组合的作用。这项研究表明，他汀类药物可以通过抑制炎症诱导的细胞因子刺激而抑制PAI-1产生的增加来行使抗血栓形成作用。这些结果揭示了炎症在高血压患者中观察到的动脉粥样硬化血栓形成中的作用，并且还揭示了他汀类药物可能对炎症诱导的血栓形成产生积极影响的可能性。预期获得的结果有助于阐明与高血压和新治疗的发展有关的血栓形成机制。