MMP-2を標的とした体内動態化学制御型の新規腫瘍核医学診断薬剤の開発

开发一种以MMP-2为靶点、药代动力学受到化学控制的新型肿瘤核医学诊断药物

基本信息

批准号：
16790736
负责人：
小川数馬
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790736/
关键词：
MMP 癌ペプチドイメージング内用放射線治療 RGD

项目摘要

MMP-2は、癌細胞の増殖・浸潤・転移に重要な役割を果たすことが知られており、現在、癌治療のターゲットのひとつとなっており、その発現量は、癌の悪性度と関連することから、MMP-2の活性をインビボにおいて画像化することができれば、腫瘍の局在診断のみならず、核医学において重要である質的診断に非常に有用であると考えられる。本研究では、MMP-2で特異的に開裂することが知られているオクタペプチドをRI標識部位とのリンカーとして用いることにより、MMP-2活性と相関した放射性薬剤の開発が可能であると考えた。MMP-2で開裂、放出されたRI標識化合物を癌組織に滞留させる方法として、癌の血管新生に深く関与しているα_Vβ_3インテグリンと高い親和性を有するRGDペプチド配列の導入を考え、GPLGIAGQKKRGDfペプチドを設計し、Fmoc固相合成法によるペプチド合成を行った。さらに、RGDペプチドは直鎖ペプチドよりも環状ペプチドの方がα_Vβ_3インテグリンとの親和性が高いことが報告されていることから、N末端から10番目のリジン残基とC末端のフェニルアラニンを環化させた。今後、N末端から9番目のリジン残基εアミノ基にDOTAを導入し、EMCSを用い、N末端のアミノ基とアルブミンをconjugateさせる予定である。一方、本薬剤は、Y-90標識による内用放射線治療の可能性を有していることから、preliminaryな検討として、Y-90標識RGDペプチドを作製し、担癌マウスにおける体内放射能分布実験を行った。その結果、In-111標識RGDペプチドと類似した体内放射能分布を示した。この結果は、In-111標識薬剤による核医学診断とY-90標識薬剤による内用放射線治療とをカップリングさせた新しい核医学的方法論の構築に有用な情報を与えると考えられる。

MMP-2已知在癌细胞的增殖、侵袭和转移中发挥重要作用，是目前癌症治疗的靶点之一，其表达水平与癌症的恶性程度相关。由于可以对体内MMP-2的活性进行成像，因此它被认为不仅对于肿瘤定位诊断而且对于核医学中重要的定性诊断都非常有用。在这项研究中，我们相信通过使用已知可被 MMP-2 特异性切割的八肽作为带有 RI 标记位点的连接体，可以开发与 MMP-2 活性相关的放射性药物。作为在癌症组织中保留被MMP-2裂解和释放的RI标记化合物的方法，我们考虑引入与深度参与癌症血管生成的α_Vβ_3整合素具有高亲和力的RGD肽序列，并引入了GPLGIAGQKKRGDf肽。采用Fmoc固相合成法设计并合成了肽。此外，由于据报道环状RGD肽对α_Vβ_3整合素具有比线性肽更高的亲和力，因此我们将N末端的第10个赖氨酸残基和C末端的苯丙氨酸环化。未来，我们计划将DOTA引入到N端第9个赖氨酸残基的ε-氨基上，并使用EMCS将N端氨基与白蛋白缀合。另一方面，由于该药物具有利用Y-90标记进行体内放射治疗的潜力，作为初步研究，我们制备了Y-90标记的RGD肽，并在荷瘤小鼠中进行了体内放射性分布实验。。结果，体内的放射性分布与In-111标记的RGD肽相似。这一结果被认为为构建一种新的核医学方法提供了有用的信息，该方法将使用In-111标记药物的核医学诊断和使用Y-90标记药物的内部放射治疗结合起来。