海洋産新規抗腫瘍性マクロリド・アンフィジノリドAの立体化学の解明

阐明新型海洋抗肿瘤大环内酯类 Amphidinolide A 的立体化学

基本信息

批准号：
16790001
负责人：
石山玄明
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者らは、渦鞭毛藻Amphidinium sp.より新規抗腫瘍性マクロリド・アンフィジノリドAを単離し、2D NMRを中心としたスペクトルデータに基づいて相対立体配置を含めた構造を提出してきた。アンフィジノリドAは、20員環マクロリドで、分子内に不斉点が9個あり、環内に3個のエキソメチレン、4個の水酸基、側鎖にエポキシドをもつ化合物である。本研究では、絶対立体配置を含めたアンフィジノリドAの真の構造を明らかにする目的で、2D NMRデータの再解析および計算化学的手法により、相対立体配置を再度帰属し直すとともに、これまで報告されている合成ルートを参考にして光学活性体を合成することを計画した。アンフィジノリドAの相対立体配置の帰属:最新のパルスシークエンスを用いた2D NMRの測定、データ解析、および計算化学的手法の組み合わせにより、アンフィジノリドAの相対立体配置を再帰属し、2種のジアステレオマーを推定した。アンフィジノリドAの全合成:再帰属したアンフィジノリドAの2種類のジアステオレオマーのうち、一方のジアステレオマーをTrostらの方法に準じて光学活性体として全合成した。すなわち、Sharplessの不斉エポキシ化およびジヒドロキシル化反応を用い、立体選択的に分子の各半分に相当する2個のセグメントを合成し、両セグメントをエステル化後、分子内エンインメタセシスを鍵反応として全合成した。アンフィジノリドAの絶対立体配置の解明:全合成した一方のジアステレオマーと天然物のスペクトルデータおよびHPLCの保持時間の比較を行った結果、合成した化合物は天然物のアンフィジノリドAとは異なる立体配置であることが分かった。もう一方のジアステレオマーはTrostらに合成されており、天然物とスペクトルデータおよびHPLCの保持時間を比較したところ一致した。以上の結果より、アンフィジノリドAの立体化学は我々の推定したもう一方のジアステレオマーであり、さらに比旋光度の比較から絶対立体配置を明らかにした。

申请人从甲藻Amphidinium sp.中分离出一种新型抗肿瘤大环内酯，amphidinolide A，并基于以2D NMR为中心的光谱数据提交了其结构，包括其相对构型。 Amphidinolide A 是一种 20 元环大环内酯，分子中具有 9 个不对称点，环上有 3 个外亚甲基，4 个羟基，侧链有一个环氧化物。在本研究中，为了阐明amphidinolide A的真实结构，包括其绝对构型，我们利用2D NMR数据的重新分析和计算化学来重新分配相对构型，并计划参考已报道的光学活性物质来合成光学活性物质。合成路线。两栖内酯 A 相对构型的指定：通过使用最新脉冲序列、数据分析和计算化学方法的 2D NMR 测量相结合，重新指定了两栖内酯 A 的相对构型，并估计了两种类型的非对映体。两栖类内酯A的全合成：在重新指定的两栖类内酯A的两种非对映体中，根据Trost等人的方法以光学活性形式完全合成一种非对映体。具体来说，利用Sharpless的不对称环氧化和二羟基化反应立体选择性地合成了对应于分子每一半的两个片段，并且在两个片段酯化之后，以分子内烯炔复分解作为关键反应来完成合成。阐明amphidinolide A的绝对构型：通过比较全合成的非对映异构体之一与天然产物的光谱数据和HPLC保留时间，发现合成的化合物与天然产物amphidinolide A不同。发现它们具有不同的空间构型。另一种非对映异构体由 Trost 等人合成，光谱数据和 HPLC 保留时间与天然产物的比较显示出一致性。从以上结果来看，amphidinolide A的立体化学是我们预测的另一种非对映异构体，通过比旋光度的比较进一步明确了其绝对构型。