遷移金属エノラートの生成を鍵とする触媒的不斉フッ素化の開発と医薬化学的応用

以生产过渡金属烯醇化物为关键的催化不对称氟化技术的开发及药物化学应用

• 批准号: 16790005
• 负责人: 濱島 義隆
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790005/
• 关键词: 触媒的不斉フッ素化反応; パラジウム錯体; オキシインドール; マロン酸エステル; 絶対配置; エノラート; 生物活性化合物; β-ケトホスフォン酸; BMS-204352

医薬品リード化合物の特定の元素を他の元素に置き換えることで、その生物活性を向上させる手法は医薬品開発においてよく検討されている。特に、フッ素原子の導入が注目されている。本研究では、遷移金属触媒を用いることにより効率的な触媒的不斉フッ素化反応を開発すべく研究を行なっている。これまでに我々は、活性メチレン化合物がカチオン性パラジウム錯体と反応し光学活性なパラジウムエノラートが生成することを利用して、β-ケトエステルやβ-ケトホスフォン酸エステルの触媒的不斉フッ素化反応の開発してきた。本年度は、二座配位型の基質の利用を更に検討しこれまでの基質に比べ酸性度の低いマロン酸誘導体やアミドエステルも利用できることを見出した。これらの基質を反応させるためには塩基の添加が必要であった。この反応系を用いれば酸性度の低いカルボニル化合物も利用可能であることを示している。また、二座配位型以外の基質としてシアノアセテートとの反応も検討し、中程度の選択性で反応が進行することを見出した。現在更なる反応効率の向上を目指している。更に、これまで報告例のなかったオキシインドールの3位フッ素化にも成功し、最高96%eeで目的物を得ることに成功した。生物活性を有するオキシンドールが多数報告されていることから、今回開発したフッ素化反応は医薬化学研究に有用であると考えている。また、反応系内での加メタノール分解を利用することで、不斉モノフッ素化を実現しフッ素化アリール酢酸誘導体の不斉合成に成功した。最後に、これまでに開発した反応で得られた生成物の絶対配置決定を行なった。X線結晶構造解析により光学活性フッ素化化合物の絶対配置を初めて決定した。この結果は、NMRなどを用いた反応機構解析から予想されるパラジウムエノラートによって矛盾なく説明され、今後の反応設計に役立つ知見を得ることができた。

在药物开发中经常考虑通过用其他元素替代特定元素来提高药物先导化合物的生物活性的技术。特别是氟原子的引入引起了人们的关注。在这项研究中，我们正在研究开发一种使用过渡金属催化剂的高效催化不对称氟化反应。迄今为止，我们已经通过活性亚甲基化合物与阳离子钯配合物的反应，开发了β-酮酯和β-酮膦酸酯的催化不对称氟化反应，制备了光学活性的烯醇化钯。今年，我们进一步研究了双齿底物的使用，发现酸度低于常规底物的丙二酸衍生物和酰胺酯也可以使用。需要添加碱来使这些底物发生反应。这表明使用该反应体系也可以使用低酸性的羰基化合物。我们还研究了以氰乙酸作为双齿型以外的底物的反应，发现反应以中等选择性进行。我们目前的目标是进一步提高反应效率。此外，我们成功地将羟吲哚的3位氟化，这在之前没有报道过，并成功获得了最高ee值96%的目标产物。由于许多具有生物活性的羟吲哚已被报道，我们相信本次开发的氟化反应将对药物化学研究有所帮助。此外，我们利用反应体系内的甲醇分解实现了不对称单氟化，成功地合成了氟化芳基乙酸衍生物。最后，我们确定了迄今为止开发的反应所获得的产物的绝对构型。首次通过X射线晶体结构分析确定了光学活性氟化化合物的绝对构型。这一结果与使用核磁共振等方法的反应机理分析预测的烯醇钯一致地解释了这一结果，并且我们能够为未来的反应设计获得有用的知识。

项目成果

エナンチオ選択的フッ素化反応の新展開

对映选择性氟化反应的新进展

• 发表时间: 2004
• 期刊: ファルマシア 40
• 作者: Nunoura;T.;Oida H.;Toki;T.;Ashi;J.;Takai;K.;Horikoshi;K.;Yoshitaka Hamashima;Yoshitaka Hamashima;Yoshitaka Hamashima;Yoshitaka Hamashima;Yoshitaka Hamashima;Yoshitaka Hamashima;濱島 義隆
• 通讯作者: 濱島 義隆