Establishment of new-therapy and analysis of mechanisms for resistance to apoptosis in poor-prognostic childhood leukemia

不良预后儿童白血病新疗法的建立及抗凋亡机制分析

基本信息

批准号：
16390297
负责人：
NAKAZAWA Shinpei
金额：
$ 4.54万
依托单位：
University of Yamanashi
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

First, we analyzed anti-leukemic activity of TRAIL, one of cytotoxic ligand expressed on NK cells and CTLs, against 11q23-rearranged acute lymphoblastic leukemias (ALL), which are relatively resistant to allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT). Eight of 9 ALL cell lines with 11q23 rearrangement were highly resistant to TRAIL due to low cell surface expression of DR4 and DR5, death receptors for TRAIL. Most of 11q23-rearranged ALL cell lines were moderately sensitive to FasL at levels comparable to other ALL cell lines. These observations strongly suggest that resistance to TRAIL is one of mechanisms for relatively poor outcome of allo-SCT in the patients with 11q23-rearranged infant ALL.Next, since most of the patients' samples from t(17;19)-positive ALL were positive for cell surface expression of CD33, we analyzed the expression of CD33, one of the myeloid antigens occasionally expressed on ALL cells, on t(17;19)-positive ALL cell lines. CD33 was frequently expressed on t(17; … More 19)-positive ALL cell lines, and introduction of E2A-HLF, a fusion transcription factor derived from t(17;19), into CD33-negative pre-B ALL cell lines using Zn-inducible expression vector induced CD33 expression, indicating that oncogenic fusion derived from translocation induces ectopic expression of CD33 on ALL. Moreover, mylotarg, a cytotoxic antibiotic calicheamicin-conjugated humanized anti-CD33 mAb, induced cell death in t(17;19)-positive ALL cell lines depending on the level of CD33 expression, suggesting that mylotarg could be a new therapeutic agent for t(17;19)-positive ALL.Finally, since the PAR binding site in the promoter region of LMO2 gene has been reported to be critical for hematopoietic progenitor-specific expression of LMO2, which is an critical transcription regulator in hematopoiesis and is overexpressed in T-ALL with t(7;11) and t(11;14), we analyzed the expression of LMO2 in t(17;19)-positive ALL cells. E2A-HLF contains the DNA-binding domain of HLF, one of PAR transcription factors, suggesting that E2A-HLF might induce LMO2 expression in t(17;19)-positive ALL cells. Actually, t(17;19)-positive ALL cell lines overexpressed LMO2 and introduction of E2A-HLF into pre-B ALL cell lines using Zn-inducible expression vector induced LMO2 expression, suggesting that LMO2 might play an important role in the leukemogenesis of E2A-HLF. Biological significance of LMO2 in t(17;19)-positive ALL cells is now under investigation. Less

首先，我们分析了 TRAIL（一种在 NK 细胞和 CTL 上表达的细胞毒性配体）针对 11q23 重排的急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的抗白血病活性，这种疾病对同种异体干细胞移植 (allo-SCT) 具有相对抵抗性。 9 具有 11q23 重排的 ALL 细胞系由于 DR4 和 DR5 的细胞表面低表达而对 TRAIL 高度耐药，大多数 11q23 重排的 ALL 细胞系对 FasL 的敏感性与其他 ALL 细胞系相当，这些观察结果强烈表明，对 TRAIL 的抵抗是患者异基因 SCT 效果相对较差的机制之一。 11q23 重排婴儿 ALL。接下来，由于大多数 t(17;19) 阳性 ALL 患者的样本 CD33 的细胞表面表达呈阳性，我们分析了 CD33（偶尔在 ALL 细胞上表达的一种骨髓抗原）在 t(17;19) 阳性 ALL 细胞系上的表达 CD33 在 t(17; … 更多 19) 阳性 ALL 细胞系上频繁表达，以及使用Zn诱导表达载体诱导CD33表达，将E2A-HLF（一种源自t(17;19)的融合转录因子）引入CD33阴性前B ALL细胞系，表明易位产生的致癌融合会诱导 ALL 上 CD33 的异位表达。此外，mylotarg（一种细胞毒性抗生素加利车霉素缀合的人源化抗 CD33 mAb）会根据水平诱导 t(17;19) 阳性 ALL 细胞系中的细胞死亡。 CD33 表达的变化，表明 mylotarg 可能成为 t(17;19) 阳性 ALL 的新治疗剂。最后，由于 PAR 结合位点据报道，LMO2 基因启动子区域的 LMO2 对 LMO2 的造血祖细胞特异性表达至关重要，LMO2 是造血过程中的关键转录调节因子，在 T-ALL 中以 t(7;11) 和 t(11;14) 过表达），我们分析了 t(17;19) 阳性 ALL 细胞中 LMO2 的表达，其中包含 HLF 的 DNA 结合结构域（PAR 转录之一）。因素，表明 E2A-HLF 可能在 t(17;19) 阳性 ALL 细胞中诱导 LMO2 表达。实际上，t(17;19) 阳性 ALL 细胞系过表达 LMO2，并将 E2A-HLF 引入前 B ALL 细胞中。使用 Zn 诱导表达载体诱导 LMO2 表达，表明 LMO2 可能在 E2A-HLF 的白血病发生中发挥重要作用。 t(17;19) 阳性 ALL 细胞目前正在研究中。

项目成果

期刊论文数量（4）

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专利数量（0）

TEF, an anti-apcptotic bZIP transcription factor related to the oncogenic E2A-HLF chimera, inhibits cell growth by downregulating expression of the common b chain of cytokine receptors.

TEF 是一种与致癌 E2A-HLF 嵌合体相关的抗凋亡 bZIP 转录因子，通过下调细胞因子受体共同 b 链的表达来抑制细胞生长。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Blood 105・11
影响因子：
0
作者：
T.Inukai;Y.Arinobu;H.Iwasaki;K.Akashi;K.Kagami;K.Goi;K.Sugita;S.Nakazawa.et al.
通讯作者：
S.Nakazawa.et al.

Resistance of infant leukemia with MLL rearrangement to TNF-related apoptosis-induc ng ligand : a possible mechanism for poor sensitivity to antitumor immunity.

MLL 重排婴儿白血病对 TNF 相关凋亡诱导配体的耐药性：抗肿瘤免疫敏感性差的可能机制。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Leukemia 20
影响因子：
0
作者：
Inukai T;Hirose K;Goi K;Honna H;T;Nakazawa S;Sugita K;et al.
通讯作者：
et al.

Natural pregnancy and delivery after allogeneic bone marrow transplantation in a Fanconi anaemia patient.

范可尼贫血患者同种异体骨髓移植后自然妊娠和分娩。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
British Journal of Haematology 135
影响因子：
0
作者：
Goi K;Sugita K;Nakamura M;Inukai T;Honna H;Hirose K;Kuroda I;Hoshi K;Nakazawa S.
通讯作者：
Nakazawa S.

Induction of impaired membrane phospholipid asymmetry in mature erythrocytes after chemotherapy.

化疗后诱导成熟红细胞膜磷脂不对称性受损。