Th2細胞の分化・機能に関わる補助シグナル分子の解明

阐明参与 Th2 细胞分化和功能的辅助信号分子

• 批准号: 14770144
• 负责人: 秋葉 久弥
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770144/
• 关键词: Th1; Th2; 補助シグナル分子; OX40; OX40L; ICOS; B7RP-1; 樹状細胞

Th2細胞の分化・機能に関わる補助シグナル分子としてOX40/OX40L、ICOS/B7RP-1を候補に挙げ以下の研究結果を得た。生体内で起こるTh1/Th2細胞の分化誘導に及ぼすICOS/B7RP-1の機能解析を行うため、寄生虫Leishmania major (L. major)マウス感染系に抗B7RP-1モノクローナル抗体投与を行った。結果、L. major感染に対しTh1を誘導し抵抗性を示すC57BL/6マウスに効果が認められなかったのに対し、Th2を誘導し感染が増悪するBALB/cマウスにおいて明らかな症状の軽減が認められた。このマウスのリンパ節細胞をConA刺激した結果、IL-4,IL-5などのTh2サイトカインの産生が抑制された。またTh2サイトカインで誘導される血清IgE, IgG1量も有意に減少が認められた。これらの結果はICOS欠損マウスにおいても同様の結果が得られたことから、ICOS/B7RP-1は先に報告したOX40/OX40Lと同様に生体内においてTh2細胞の分化誘導に重要な役割をはたしている事が示唆された。マウスに羊赤血球やOVA-Alumなどを免疫して脾臓やリンパ節中に誘導されるCD4+ T細胞のOX40,ICOS, CXCR5(ケモカインレセプター)分子の発現パターンを解析した結果、活性化CD4+T細胞はICOS+ OX40- CXCR5+,ICOS+ OX40- CXCR5-,ICOS- OX40+ CXCR5-,ICOS+ OX40+ CXCR5-の4つのサブポピュレーションに分けられることが明らかとなった。このうちICOS+ OX40- CXCR5+ CD4+ T細胞は濾胞に移動して胚中心形成関わるヘルパーCD4+T細胞と考えられており、残る3つのポピュレーションの内いずれか、もしくは複数がTh2細胞へと分化するのではないかと考えている。

我们选择OX40/OX40L和ICOS/B7RP-1作为参与Th2细胞分化和功能的辅助信号分子，并获得了以下研究结果。为了分析ICOS/B7RP-1在体内诱导Th1/Th2细胞分化的功能，将抗B7RP-1单克隆抗体给予感染了大型利什曼原虫（L.major）的小鼠。结果，在 C57BL/6 小鼠中没有观察到任何效果，该小鼠诱导 Th1 并表现出对硕大利斯特菌感染的抵抗力，而在 BALB/c 小鼠中，症状明显减轻，该小鼠诱导 Th2 并使感染恶化。用ConA刺激这些小鼠的淋巴结细胞后，Th2细胞因子如IL-4和IL-5的产生受到抑制。此外，还观察到 Th2 细胞因子诱导的血清 IgE 和 IgG1 水平显着降低。这些结果也在ICOS缺陷小鼠中获得，表明ICOS/B7RP-1在体内诱导Th2细胞分化中发挥着重要作用，类似于之前报道的OX40/OX40L。通过分析用绵羊红细胞或 OVA-Alum 免疫小鼠，在脾脏和淋巴结中诱导的 CD4+ T 细胞中 OX40、ICOS 和 CXCR5（趋化因子受体）分子的表达模式，我们发现激活的 CD4+ T细胞 ICOS+ OX40- CXCR5+,ICOS+ OX40- CXCR5-,ICOS- OX40+ CXCR5-,ICOS+ OX40+结果表明，CXCR5-可分为四个亚群。其中，ICOS+ OX40-CXCR5+ CD4+ T 细胞被认为是迁移到滤泡并参与生发中心形成的辅助 CD4+ T 细胞，我认为其余三个群体中的一个或多个可能分化为 Th2 细胞。

项目成果

Mohammed Javeed I.Ansari: "The programmed death-1 (PD-1) pathway regulates autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice"The Journal of Experimental Medicine. 198(1). 63-69 (2003)

Mohammed Javeed I.Ansari：“程序性死亡 1 (PD-1) 通路调节非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠的自身免疫糖尿病”《实验医学杂志》。

Teruji Totsuka: "Therapeutic effect of anti-OX40L and anti-TNF-α mabs in a murine model of chronic colitis"Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 284(4). G595-G603 (2003)

Teruji Totsuka：“抗 OX40L 和抗 TNF-α 单克隆抗体在慢性结肠炎小鼠模型中的治疗效果”Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 284(4) G595-G603。

Teruji Totsuka: "Ameliorating effect of anti-inducible costimulator monoclonal antibody in a murine model of chronic colitis"Gastroenterology. 124・2. 410-421 (2003)

Teruji Totsuka：“抗诱导共刺激单克隆抗体对慢性结肠炎小鼠模型的改善作用”胃肠病学 124・2（2003）。

Takanori Kanai: "Blockade of B7-H1 suppresses the development of chronic intestinal inflammation"The Journal of Immunology. 171(8). 4156-4163 (2003)

Takanori Kanai：“阻断 B7-H1 可抑制慢性肠道炎症的发展”《免疫学杂志》。

Fumihiko Tsushima: "Preferential contribution of B7-H1 to programmed death-1-mediated regulation of hapten-specific allergic inflammatory responses"European Journal of Immunology. 33(10). 2773-2782 (2003)

Fumihiko Tsushima：“B7-H1 对程序性死亡 1 介导的半抗原特异性过敏性炎症反应调节的优先贡献”欧洲免疫学杂志。