心血管系疾患におけるAPV受容体の生理機能に関する研究

APV受体在心血管疾病中的生理功能研究

• 批准号: 14760214
• 负责人: 石田 純治
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14760214/
• 关键词: 7回膜貫通型受容体; 心血管系; 血圧制御; 細胞内シグナル伝達系路; 遺伝子欠損マウス; 遺伝子導入マウス; 7回膜貫通型受容体; 心血管系; 血圧制御; 細胞内シグナル伝達系路; 遺伝子欠損マウス; 遺伝子導入マウス

近年、心血管系疾患において三量体G蛋白質と共役している7回膜貫通型受容体からのシグナルが、その病態の進行や抑制に重要であることが判ってきた。本研究は、心血管系、特に血管内皮細胞や心臓を中心に発現している機能未知のマウス7回膜貫通型受容体・APV(AT1-related apelin/virus)受容体に関して、(1)APV受容体の細胞内情報伝達経路の解明と、(2)APV受容体の遺伝子操作マウスを用いて、組織・個体レベルにおける血圧制御、動脈硬化症、心筋症や心肥大に対するAPV受容体の生理作用を解明することを目的としている。(1)APV受容体の細胞内情報伝達経路の解明これまでにAPV受容体安定発現細胞株を樹立し、細胞内情報伝達として三量体G蛋白質のうちGiと共役していること、さまざまな生理作用を担うリン酸化酵素であるERK、Aktを活性化することを明らかにしている。さらにERKやAktへ至るシグナル伝達経路の同定と、その生理的意義としてアポトーシスの抑制作用を有することを突き止めた。(2)APV受容体の個体機能解析APV受容体を介するシグナルに関して、遺伝子欠損マウス・遺伝子導入マウスを作製することにより正常、消失、増強という3つの状況を準備し、血圧調節・心血管系イベントへの影響を直接詳価する。(1)APV受容体遺伝子欠損マウスの作製:ホモ遺伝子欠損マウスの作出に成功し、APV受容体が血圧降下作用を有すること、また、この血圧降下作用には一醸化窒素(NO)系の活性化を解することを証明した。現在、受容体欠損マウスに高脂肪食負荷を行い動脈硬化進展への影響などを検討している。(2)APV受容体遺伝子導入マウスの作製:血圧調節や各種疾患の進展において極めて重要である血管内皮細胞、血管平滑筋細胞や心筋細胞に着目し、これら細胞特異的にAPV受容体が過剰発現する遺伝子導入マウスの作製を試みた。現在、血管内皮細胞、および血管平滑筋細胞特異的APV受容体遺伝子発現マウスの作製に成功し、その表現型の解析を行っている。

近年来，已经发现，来自七个跨膜受体的信号与心血管疾病中的三聚体G蛋白偶联，对于进展和抑制其病理学很重要。这项研究的目的是（1）阐明APV受体的细胞内信号传导途径，（2）阐明APV受体对组织和个体水平的血压控制的生理影响，相对于七个跨膜受体和APV（AT1相关的APELIN/病毒）的七个跨膜受体，以及在Cardiof castiof System（尤其是心脏），尤其是心脏（尤其是心脏）的受体（尤其是心脏）。 APV受体的细胞内信号通路以及（2）使用基因工程小鼠阐明了APV受体对组织和个体水平，动脉粥样硬化，心肌病和心脏肥大的生理影响。 （1）阐明APV受体的细胞内信号传导途径我们已经建立了稳定以表达APV受体的细胞系，并揭示它们与三聚体G蛋白作为细胞内信号传导的GI相结合，并且它们激活ERK和AKT，磷酸化酶，具有各种生理效应。此外，我们已经确定了通往ERK和AKT的信号转导途径，并发现它具有凋亡的抑制作用是其生理意义。 （2）对通过APV受体介导的信号的单个功能分析，我们通过创建基因缺陷和转基因小鼠来准备三种情况：正常，消失和增强，并直接解释对血压调节和心血管事件的影响。 （1）创建APV受体基因缺陷型小鼠：我们已经成功地创建了均质小鼠，并证明APV受体具有抗血液压力效应，并且这种抗血液压力效应可以帮助解决整体氮（NO）系统的激活。目前，我们正在研究对受体缺陷小鼠的高脂饮食负荷，并正在研究对动脉硬化进展的影响。 （2）创建APV受体转基因小鼠：我们试图通过专门针对血管内皮细胞，血管平滑肌细胞和心肌细胞而专门表达过表达APV受体的转基因小鼠，这些小鼠对血压调节和各种疾病的发育极为重要。目前，我们成功地创建了表达血管内皮细胞和特异性APV受体基因的血管平滑肌细胞的小鼠，并正在进行表型分析。