酸化ストレスによる肝臓のインスリン作用障害と食品抗酸化物質による緩和効果

氧化应激导致肝脏胰岛素作用受损以及膳食抗氧化剂的缓解作用

基本信息

批准号：
14760077
负责人：
伊藤芳明
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Iwate University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、糖尿病時やその予備的な段階で認められる生体内の酸化ストレス亢進が肝臓での糖代謝調節機能に与える影響を個体レベル、細胞レベルで明らかにすることを目的としている。前年度,酸化ストレスの誘導が肝臓での食後のインスリン応答低下や空腹時の糖新生系酵素の遺伝子発現を促す可能性があることを示した。本年度は食品性抗酸化物質による前述の現象に対する改善効果を,ストレプトゾトシン投与糖尿病モデルラットを用いて検討した。その結果,抗酸化物質としてタウリン添加食を摂取した場合,対照に比べ,血糖上昇の抑制,ストレス応答性シグナル因子の一つであるp38MAPkinase活性上昇の抑制を認めた。このとき腎臓の糖新生系酵素の一つであるG6Pase遺伝子の発現上昇に抑制が見られた。またin vivoで酸化ストレス負荷した際に見られた糖新生系酵素の発現誘導は,酸化ストレスが直接の要因となっているのか,それとも内分泌因子の変化などを介した間接的な現象であるのかを明らかにするために,細胞系を用いて糖新生系酵素の発現誘導に酸化ストレスが直接与える影響とその発現誘導に関わるシグナル伝達系の解析を試みた。ラット肝臓由来細胞に酸化ストレスを負荷したところ,糖新生の律速酵素であるPEPCKとG6Paseの遺伝子発現量の上昇が認められ,その上昇は細胞透過性の抗酸化薬剤の添加により抑制された。糖新生系酵素の遺伝子発現誘導に関与しているシグナル伝達系を明らかにするために,ストレス応答性シグナル因子の阻害剤を用いて解析したところ,酸化ストレスによる遺伝子発現にはp38MAPkinaseが関与していることが明らかとなった。

本研究的目的是阐明在糖尿病及其早期阶段观察到的体内氧化应激增加对肝脏在个体和细胞水平上调节葡萄糖代谢的能力的影响。去年，我们发现氧化应激的诱导可能会降低肝脏的餐后胰岛素反应，并促进禁食期间糖异生酶的基因表达。今年，我们使用链脲佐菌素治疗的糖尿病模型大鼠研究了基于食物的抗氧化剂对上述现象的改善作用。结果表明，当饮食中添加牛磺酸作为抗氧化剂时，与对照组相比，它抑制了血糖的上升和p38MAP激酶活性的增加，p38MAP激酶活性是应激反应信号因子之一。此时，G6Pase 基因（肾脏中的糖异生酶之一）的表达增加受到抑制。此外，体内施加氧化应激时观察到的糖异生酶表达的诱导是直接由氧化应激引起的，还是由内分泌因素的变化介导的间接现象？为了澄清这一点，我们试图分析氧化应激的直接影响。氧化应激对糖异生酶表达诱导的影响以及使用细胞系统参与表达诱导的信号转导系统。当大鼠肝源性细胞受到氧化应激时，糖异生限速酶 PEPCK 和 G6Pase 的基因表达水平增加，并且通过添加细胞渗透性抗氧化剂来抑制这种增加。为了阐明参与糖异生酶基因表达诱导的信号转导系统，我们使用应激反应信号因子抑制剂进行分析，发现p38MAP激酶参与氧化应激诱导的基因表达。