インスリン様増殖因子系を標的とする消化器癌の発癌進展機構の解明と遺伝子治療

阐明胃肠癌的致癌进展机制及针对胰岛素样生长因子系统的基因治疗

基本信息

批准号：
14704030
负责人：
山本博幸
金额：
$ 8.49万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14704030/
关键词：
消化器癌 IGF IGI-Iレセプター loss of imprinting マトリライシン proprotein convertase dominant negative 分子標的治療法 protein array 浸潤先進部 Akt アデノウイルス

项目摘要

消化器癌の発癌進展におけるインスリン様増殖因子(IGF)及びそのレセプターであるIGF-IRの役割について系統的に解析した。IGF-IIの発現亢進機構としてloss of imprintingの重要性を明らかにした。また、マトリライシンがIGFBP-3 proteaseとして機能し、IGFシグナルの亢進に深く関わっていることを明らかにした。Pro-IGF-IRからIGF-IRへの変換に重要なproprotein convertaseの発現亢進も明らかにした。さらに、ヒト膵臓癌細胞株においてIGF-IR dominant negative(IGF-IR/dn)によるIGF-IR阻害が下流のシグナル伝達に及ぼす影響ならびにIGF-IR/dnの腹膜播種モデルにおける抗腫瘍効果を検討した。膜貫通ドメインと細胞外ドメインを保持するIGF-IR/dnに比べ、細胞外成分のみからなる分泌型のIGF-IR/dnは、より強い抗腫瘍効果を示し、bystander効果が示唆された。IGF-IR/dnによる増殖抑制効果は主としてPI3-K/Akt系を介して、一方、アポトーシスの誘導は主にPI3-K/Akt系とp38系の両者を介して発揮されていると考えられた。IGF-IR/dnは、腹膜播種モデルにおいてリンパ節転移数と肝転移数を減じ、マウスの生存期間を有意に延長した。従って、IGF-IR/dnは膵臓がんの有望な分子標的治療法と成りえることが示唆された。大腸癌、胃癌においても同様の成果を得つつあり、研究全体を通して、消化器癌の発癌進展におけるインスリン様増殖因子系の重要性および治療の標的としての有用性を示すことができた。

我们系统分析了胰岛素样生长因子（IGF）及其受体IGF-IR在胃肠道肿瘤发生发展中的作用。我们阐明了印记丢失作为增强 IGF-II 表达的机制的重要性。我们还发现，matrilysin 具有 IGFBP-3 蛋白酶的功能，并深度参与 IGF 信号的增强。我们还发现前蛋白转化酶的表达增加，这对于 Pro-IGF-IR 转化为 IGF-IR 很重要。此外，我们研究了 IGF-IR 显性失活 (IGF-IR/dn) 抑制 IGF-IR 对人胰腺癌细胞系下游信号转导的影响，以及 IGF-IR 腹膜传播模型中的抗肿瘤作用/dn。与保留跨膜结构域和细胞外结构域的IGF-IR/dn相比，仅由细胞外成分组成的分泌型IGF-IR/dn表现出更强的抗肿瘤作用，表明旁观者效应。 IGF-IR/dn的抗增殖作用被认为主要通过PI3-K/Akt系统发挥作用，而诱导细胞凋亡则被认为主要通过PI3-K/Akt系统和p38系统发挥作用。。 IGF-IR/dn 减少了腹膜播散模型中淋巴结转移和肝转移的数量，并显着延长了小鼠的生存期。因此，有人认为IGF-IR/dn可能是一种有前途的胰腺癌分子靶向治疗方法。在结直肠癌和胃癌中也获得了类似的结果，并且在整个研究过程中，我们能够证明胰岛素样生长因子系统在胃肠癌发展中的重要性及其作为治疗靶点的有用性。