フルダラビンによるEx vivo処理を用いたHLA不一致同種造血幹細胞移植法の開発

使用氟达拉滨离体治疗开发 HLA 不匹配的同种异体造血干细胞移植

• 批准号: 14770526
• 负责人: 神田 善伸
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770526/
• 关键词: HLA; 同種造血幹細胞移植; フルダラビン; Campath-1H; GVHD; 造血幹細胞移植; Camath-1H

これまでにin vitroの系で得られた知見に基づき、実際にヒトでのT細胞除去を行わないHLA不一致移植の臨床試験を行った。具体的には移植前処置としてフルダラビンやCD52に対するモノクローナル抗体であるCampath-1Hを併用し、ドナー細胞の生着のための十分な免疫抑制を行うと同時に、同種反応を示して増殖するリンパ球を抑制することにより、同種抗原特異的な免疫寛容状態を誘導した。移植後のドナー細胞の生着を確認するため、short tandem repeatを利用したキメリズム解析を行うと同時に、サイトメガロウィルスpp65抗原由来のペプチドとHLA-A*2402分子のテトラマーを用いてサイトメガロウィルス特異的細胞傷害性T細胞を定量することによって、正常な免疫反応が保たれているか否かを評価した。8症例(年齢中央値44.5歳、範囲27〜59歳、3名は55歳以上)に移植を行った。ドナーはGVHD方向、拒絶方向いずれも二座不一致が4名、三座不一致が4名である。全例にドナー細胞の生着がえられ、好中球回復までの期間の中央値16.5日(12〜21日)であった。Grade III以上のGVHDを認めたのは1名だけであり、移植合併症による死亡はGVHDによる1名(移植後66日)と、間質性肺炎による1名(移植後197日)であった。CMVの再活性化は5名に認められ、1名が移植後160日にCMV網膜症を発症したが、いずれもganciclovirで軽快した。移植後のGVHDの程度によってcyclosporineの投与量、減量速度を調節することにより、過度な免疫抑制を行わずにGVHDをコントロールできる。実際、GVHDを発症しなかった患者では、移植後100日以内にすべての免疫抑制剤を中止することに成功している。以上のことから、本研究で用いた移植方法によって、拒絶やGVHDは十分に抑制され、HLA二座以上不一致の血縁者間移植を安全に行うことが可能であることが示唆された。

基于到目前为止获得的体外系统的发现，对HLA-INCRUENT移植的临床试验进行了临床试验，而无需实际去除人体中的T细胞。具体而言，作为治疗前的治疗，Campath-1H是一种针对氟达拉滨和CD52的单克隆抗体，用于通过足够的免疫抑制来诱导供体细胞植入的同种异体耐受状态，同时抑制淋巴细胞的淋巴细胞，从而表现出表现出同种异体反应和增殖性的溶性，具有异质性的耐受性。为了确认植入后的供体细胞的植入，使用短串联重复进行了嵌合分析，同时，使用源自胞膜癌病毒PP65抗原和Hla-a-a-a-a-a and and and and an n and an n an n anduane ARA的肽demente pp65抗原和tetramer s an n an n anduane n anduane是否可以使用粒细胞病毒特异性细胞毒性T细胞进行定量。在8例（中位年龄：44.5岁，范围：27-59岁，55岁或55岁以上）进行移植。捐助者在GVHD方向和拒绝方向上都有四个双态矛盾，以及四个三方不一致的不一致。所有病例都植入了供体细胞，中位时间为16.5天（12-21天）。只有一名患者患有III级或更高级的GVHD，一名患者患有GVHD（移植后66天），一名患者患有间隙性肺炎（移植后197天）。在五名患者中观察到CMV重新激活，一名患者在移植后160天就出现了CMV视网膜病变，但两名患者均在Ganciclovir中缓解。通过根据移植后的GVHD程度来调整环孢菌素的剂量和体重减轻，可以控制GVHD而不会过多的免疫抑制。实际上，未发展GVHD的患者在移植后的100天内成功停止了所有免疫抑制剂。从以上提出，本研究中使用的移植方法充分抑制了排斥和GVHD，并且可以安全地执行2008 HLA或更多差异的相关移植。

项目成果

Kanda, Y, Tanosaki, R, Nakai, K, et al.: "Impact of stem cell source and conditioning regimen on erythrocyte recovery kinetics after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from an ABO-incompatible donor"British Journal of Haematology. 118. 128

Kanda, Y, Tanosaki, R, Nakai, K, et al.：“来自 ABO 不相容供体的同种异体造血干细胞移植后干细胞来源和调理方案对红细胞恢复动力学的影响”英国血液学杂志。

Ohnishi, M, Kanda, Y, Takeuchi, T, et al.: "Prophylactic treatment with lamivudine for hepatitis B virus carriers undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation"Transplantation. 73. 812-815 (2002)

Ohnishi, M, Kanda, Y, Takeuchi, T, et al.：“用拉米夫定对接受同种异体造血干细胞移植的乙型肝炎病毒携带者进行预防性治疗”。

Mineishi S, Kanda Y, Saito T, et al.: "Impact of graft-versus-host disease in reduced-intensity stem cell transplantation (RIST) for patients with haematlogical malignancies."British Journal of Haematology. 121. 296-303 (2003)

Mineishi S、Kanda Y、Saito T 等人：“移植物抗宿主病对血液恶性肿瘤患者的低强度干细胞移植 (RIST) 的影响。”英国血液学杂志。

Izutsu K, Kanda Y, Ohno H, et al.: "Unrelated bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. A study from the Japan Marrow Donor Program."Blood. in press.

Izutsu K、Kanda Y、Ohno H 等人：“针对非霍奇金淋巴瘤的非相关骨髓移植。日本骨髓捐赠计划的一项研究。”血液。

Kanda Y, Chiba S, Hirai H, et al.: "Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from family members other than HLA-identical siblings over the last decade (1991-2000)."Blood. 102. 1541-1547 (2003)

Kanda Y、Chiba S、Hirai H 等人：“过去十年（1991-2000 年）从 HLA 相同兄弟姐妹以外的家庭成员进行的同种异体造血干细胞移植。”血液。