フルダラビンによるEx vivo処理を用いたHLA不一致同種造血幹細胞移植法の開発

使用氟达拉滨离体治疗开发 HLA 不匹配的同种异体造血干细胞移植

• 批准号: 14770526
• 负责人: 神田 善伸
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770526/
• 关键词: HLA; 同種造血幹細胞移植; フルダラビン; Campath-1H; GVHD; 造血幹細胞移植; Camath-1H

これまでにin vitroの系で得られた知見に基づき、実際にヒトでのT細胞除去を行わないHLA不一致移植の臨床試験を行った。具体的には移植前処置としてフルダラビンやCD52に対するモノクローナル抗体であるCampath-1Hを併用し、ドナー細胞の生着のための十分な免疫抑制を行うと同時に、同種反応を示して増殖するリンパ球を抑制することにより、同種抗原特異的な免疫寛容状態を誘導した。移植後のドナー細胞の生着を確認するため、short tandem repeatを利用したキメリズム解析を行うと同時に、サイトメガロウィルスpp65抗原由来のペプチドとHLA-A*2402分子のテトラマーを用いてサイトメガロウィルス特異的細胞傷害性T細胞を定量することによって、正常な免疫反応が保たれているか否かを評価した。8症例(年齢中央値44.5歳、範囲27〜59歳、3名は55歳以上)に移植を行った。ドナーはGVHD方向、拒絶方向いずれも二座不一致が4名、三座不一致が4名である。全例にドナー細胞の生着がえられ、好中球回復までの期間の中央値16.5日(12〜21日)であった。Grade III以上のGVHDを認めたのは1名だけであり、移植合併症による死亡はGVHDによる1名(移植後66日)と、間質性肺炎による1名(移植後197日)であった。CMVの再活性化は5名に認められ、1名が移植後160日にCMV網膜症を発症したが、いずれもganciclovirで軽快した。移植後のGVHDの程度によってcyclosporineの投与量、減量速度を調節することにより、過度な免疫抑制を行わずにGVHDをコントロールできる。実際、GVHDを発症しなかった患者では、移植後100日以内にすべての免疫抑制剤を中止することに成功している。以上のことから、本研究で用いた移植方法によって、拒絶やGVHDは十分に抑制され、HLA二座以上不一致の血縁者間移植を安全に行うことが可能であることが示唆された。

根据迄今为止使用体外系统获得的知识，我们实际上在人体中进行了一项 HLA 错配移植的临床试验，而无需去除 T 细胞。具体而言，氟达拉滨和抗CD52单克隆抗体Campath-1H联合使用作为移植前治疗，为供体细胞植入提供足够的免疫抑制，同时刺激表现出同种异体反应并抑制诱导的淋巴细胞增殖。同种异体抗原特异性免疫耐受状态。为了确认移植后供体细胞的植入，我们使用短串联重复进行嵌合分析，同时使用源自巨细胞病毒pp65抗原的肽和HLA-A * 2402分子的四聚体进行巨细胞病毒特异性嵌合分析通过量化细胞毒性 T 细胞的数量，我们评估了是否维持了正常的免疫反应。 8 名患者（中位年龄 44.5 岁，范围 27-59 岁，3 名患者 55 岁或以上）接受了移植。 GVHD方向和排斥方向双齿错配的供体有4例，三齿错配的供体有4例。所有病例均实现供体细胞植入，中性粒细胞恢复的中位时间为 16.5 天（12-21 天）。只有 1 名患者的 GVHD 为 III 级或以上，1 名患者因 GVHD（移植后 66 天）和 1 名患者因间质性肺炎（移植后 197 天）因移植并发症死亡。 5 名患者观察到 CMV 再激活，1 名患者在移植后 160 天出现 CMV 视网膜病变，但所有病例在接受更昔洛韦治疗后均有所改善。根据移植后GVHD的程度调整环孢素的剂量和减量速度，可以在不过度免疫抑制的情况下控制GVHD。事实上，未发生 GVHD 的患者能够在移植后 100 天内成功停用所有免疫抑制剂。上述结果表明，本研究中使用的移植方法充分抑制了排斥反应和GVHD，使得在具有两个或多个HLA不匹配的相关亲属之间安全地进行移植成为可能。

项目成果

Kanda, Y, Tanosaki, R, Nakai, K, et al.: "Impact of stem cell source and conditioning regimen on erythrocyte recovery kinetics after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from an ABO-incompatible donor"British Journal of Haematology. 118. 128

Kanda, Y, Tanosaki, R, Nakai, K, et al.：“来自 ABO 不相容供体的同种异体造血干细胞移植后干细胞来源和调理方案对红细胞恢复动力学的影响”英国血液学杂志。

Ohnishi, M, Kanda, Y, Takeuchi, T, et al.: "Prophylactic treatment with lamivudine for hepatitis B virus carriers undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation"Transplantation. 73. 812-815 (2002)

Ohnishi, M, Kanda, Y, Takeuchi, T, et al.：“用拉米夫定对接受同种异体造血干细胞移植的乙型肝炎病毒携带者进行预防性治疗”。

Mineishi S, Kanda Y, Saito T, et al.: "Impact of graft-versus-host disease in reduced-intensity stem cell transplantation (RIST) for patients with haematlogical malignancies."British Journal of Haematology. 121. 296-303 (2003)

Mineishi S、Kanda Y、Saito T 等人：“移植物抗宿主病对血液恶性肿瘤患者的低强度干细胞移植 (RIST) 的影响。”英国血液学杂志。

Izutsu K, Kanda Y, Ohno H, et al.: "Unrelated bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. A study from the Japan Marrow Donor Program."Blood. in press.

Izutsu K、Kanda Y、Ohno H 等人：“针对非霍奇金淋巴瘤的非相关骨髓移植。日本骨髓捐赠计划的一项研究。”血液。

Kanda Y, Chiba S, Hirai H, et al.: "Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from family members other than HLA-identical siblings over the last decade (1991-2000)."Blood. 102. 1541-1547 (2003)

Kanda Y、Chiba S、Hirai H 等人：“过去十年（1991-2000 年）从 HLA 相同兄弟姐妹以外的家庭成员进行的同种异体造血干细胞移植。”血液。