ヒト死後脳・動物モデルを用いた精神疾患におけるRNA-editingの影響評価

使用人类死后大脑和动物模型评估 RNA 编辑对精神疾病的影响

基本信息

批准号：
14770521
负责人：
岩本和也
金额：
$ 2.5万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

セロトニン2C受容体(HTR2C)はRNAeditingと呼ばれる機構によりmRNA。中の5ヶ所のアデノシン(siteA-E)が、イノシンに変換されるイノシンは生体内でグアノシンンとして認識されるため、アミノ酸配列の異なる多数のHTR2Cが産生される。近年、HTR2CのRNA editingが、自殺者死後脳、統合失調症患者死後脳、抗欝薬の投与などで変動することが報告されており。精神疾患の関わりについての関心が高まっている。我々は既にコカインやレセルピンの投与でRNA editing率は変動しないことを示している。今回、精神疾患患者死後脳(躁うつ病・うつ病・統合失調症健常者)とうつ病動物モデル(learned helplessness, LHラット)におけるRNA editingを解析した。その結果、siteA及びsite Dについては死後脳診断群間の有意な変動は認められなかりたものの、自殺者患者では非自殺者患者に比べsiteAのediting率の上昇が認められた。LHラットではsiteEのediting率の上昇と薬剤投与による下降が認められた。自殺者死後脳でのediting率上昇、fluoxetine投与によるediting率の減少はすでに報告されており、我々の実験系でも同様の現象が確認できたといえる。これらに加え、我々はLHratにおけるsiteEのediting率上昇を認め、薬剤非依存的にRNA editingが変動し得ることを示した。興味深いことに、LHratにおけるRNA editikg率の変動は、関連する遺伝子群の発現変動を伴っておらず、RNA editing酵素の細胞内局在など、蛋白質レベルでの制御が関連していることが示唆された。本研究における死後脳サンプルは米国スタンレー脳バンクから供与されたものである。動物実験は理化学研究所動物実験委員会の承認を得、規定の下で実施した。

血清素 2C 受体 (HTR2C) 是一种通过 RNA 编辑机制产生的 mRNA。五个腺苷（A-E位点）转化为肌苷，在生物体内被识别为鸟苷，因此产生了许多具有不同氨基酸序列的HTR2C。近年来，有报道称，自杀患者死后大脑、精神分裂症患者死后大脑以及服用抗抑郁药物时HTR2C RNA编辑发生变化。人们对精神疾病之间的关系越来越感兴趣。我们已经证明，RNA 编辑率不会随着可卡因或利血平的施用而改变。在这里，我们分析了精神疾病患者（躁郁症、抑郁症和精神分裂症健康受试者）死后大脑和抑郁症动物模型（习得性无助，LH 大鼠）中的 RNA 编辑。结果，虽然死后大脑诊断组之间 A 点和 D 点没有观察到显着变化，但与非自杀患者相比，自杀患者的 A 点编辑率有所增加。在 LH 大鼠中，siteE 的编辑率随着给药而增加或减少。据报道，自杀患者死后大脑中的编辑率增加，而氟西汀给药后编辑率降低，我们可以说，我们能够在我们的实验系统中证实类似的现象。除此之外，我们还观察到 LHrats 中 siteE 的编辑率有所增加，这表明 RNA 编辑可以以不依赖于药物的方式发生变化。有趣的是，LHrat 中 RNA 编辑率的变化并不伴随相关基因表达的变化，这表明涉及蛋白质水平的调节，例如 RNA 编辑酶的亚细胞定位。本研究使用的死后脑样本由美国斯坦利脑库提供。动物实验经RIKEN动物实验委员会批准并按规定进行。