Total Synthesis of Ciguatoxins and Studies on The Antibodies and The Mechanism of Action

雪卡毒素的全合成及抗体及作用机制的研究

• 批准号: 14103019
• 负责人: HIRAMA Masahiro
• 金额: $ 71.55万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14103019/
• 关键词: Ciguatoxin; Polyether; Ciguatera Poisoning; Total Synthesis; Immunoassay; Antibody; Neutralization of Toxicity; Sodium Channel; CTX1B; ビオチンコンジュゲート; 51-HydroxyCTX3C; エポキシ化; 選択的酸化; CTX3C; タンパク質コンジュゲート; ポリエーテル連結法

Ciguatera poisoning is an important medical issue in the tropical and subtropical regions. The first total synthesis of ciguatoxin CTX3C, one of the causative toxins, through "unified convergent strategy, i.e., [X+2+Y] polyether assembly" was accomplished in 2001.1.We then have developed the practical second-generation total synthesis of CTX3C.2.Moreover, we have successfully applied it to synthesize 51-HydroxyCTX3C and CTX1B. Further methodological improvements allowed us to prepare a few mg of CTX3C and 51-HydroxyCTX3C, respectively, which be used for interdisciplinary researches.3.Highly sensitive monoclonal antibody 8H2 was developed against CTX1B, 51-HydroxyCTX3C, and so on.4.Sandwich Immunoassay using mAbs 8H2 and 10C9 was able to detect 51-HydroxyCTX at the level of pg/ml.5.Sandwich immunoassay using mAbs 10C9 and 3D11 detected CTX3C in ciguateric fish caught in the Okinawa sea area.6.Mice poisoned with CTX3C were cured by monoclonal antibodies we developed, which will be applied for humans. In addition, vaccines for ciguatera poisoning would be developed.7.The central 9-membered F ring of ciguatoxins is proved to be crucial for their toxicity.8.Synthetic ciguatoxins and bio-probes such as the conjugates with biotin will unveil the VSSC-ligand interaction at the atomic lebel and the gating mechanism.

雪卡中毒是热带和亚热带地区的一个重要医学问题。 2001年1月，通过“统一收敛策略，即[X+2+Y]聚醚组装”，首次完成了致病毒素之一雪卡毒素CTX3C的全合成，并开发出实用化的第二代CTX3C全合成。 .2.此外，我们还成功地将其应用于合成51-HydroxyCTX3C和CTX1B。进一步的方法学改进使我们能够分别制备出几毫克的CTX3C和51-HydroxyCTX3C，用于跨学科研究。3.开发了针对CTX1B、51-HydroxyCTX3C等的高灵敏单克隆抗体8H2。4.夹心免疫分析使用 mAb 8H2 和 10C9 能够检测到 51-HydroxyCTX 的水平pg/ml.5.使用单克隆抗体10C9和3D11进行三明治免疫分析，在冲绳海域捕获的雪卡鱼中检测到CTX3C。6.我们开发的单克隆抗体治愈了CTX3C中毒的小鼠，该抗体将应用于人类。此外，还将开发针对雪卡毒素中毒的疫苗。7.雪卡毒素的中心9元F环被证明对其毒性至关重要。8.合成雪卡毒素和生物探针（例如与生物素的缀合物）将揭示VSSC-原子水平上的配体相互作用和门控机制。

项目成果

Convergent assembly of polycyclic ethers via acyl radical addition to unactivated enol ether.

• DOI: 10.1021/ol062349i
• 发表时间: 2006-11
• 期刊: Organic letters
• 影响因子: 5.2
• 作者: M. Inoue;Yuuki Ishihara;Shuji Yamashita;M. Hirama*

平間 正博: "海洋天然物の全合成"先端化学シリーズV :海洋天然物・錯体・コンビナトリアル・全合成日本化学会編、丸善. 16-19 (2003)

Masahiro Hirama：“海洋天然产物的全合成”高级化学系列 V：海洋天然产物/复合物/组合/全合成，日本化学会编辑，Maruzen 16-19（2003）。

毒素CTX3Cの化学合成から予防へ-世界最大規模の海産物食中毒シガテラ

化学合成毒素CTX3C预防——世界最大海鲜食物中毒雪卡毒素

• 发表时间: 2002
• 期刊: 化学と工業 55(7)
• 作者: 平間 正博

L.-R.Thuruta, Y.Tomioka, T.Hishinuma, Y.Kato, K.Itoh, T.Suzuki, H.Oguri, M.Hirama, J.Goto, M.Mizugaki: "Characterization of 11-Dehydro-Thromboxane B_2 Recombinant Antibody Obtained by Phage Display Technology"Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fat

L.-R.Thuruta、Y.Tomioka、T.Hishinuma、Y.Kato、K.Itoh、T.Suzuki、H.Oguri、M.Hirama、J.Goto、M.Mizugaki：“11-脱氢-的表征

M.Hirama, T.Oishi 他: "My Favorite Organic Synthesis"有機合成化学協会. 253 (2002)

M. Hirama、T. Oishi 等人：“我最喜欢的有机合成”有机合成化学协会 253 (2002)。