AhR遺伝子欠損マウスの発癌抵抗性に関する研究

AhR基因缺陷小鼠的抗肿瘤性研究

基本信息

批准号：
13670205
负责人：
中鶴陽子
金额：
$ 1.41万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

環境汚染物質として注目されているダイオキシン類及び芳香族炭化水素類(PAH)は細胞内PAH受容体(Aryl-hydrocarbon receptor ; AhR)と会合後核内へ移行し、Aryl-hydrocarbon nuclear translocatorと複合体を形成し薬物代謝酵素CYP1A1等の遺伝子の転写誘導を行う。PAH自体はDNA結合性が無く、CYP1Al、CYP1B1により代謝を受け、究極発癌性物質へと転換し、DNA付加体を形成する。本研究ではAhR遺伝子ノックアウトマウス(AhRマウス)を用い、発癌性PAH類ジメチルベンツアントラセン(DMBA)、ジベンゾ[a, l]ピレン(DB[a, l]P)についてAhRを介した遺伝子活性化経路のマウス皮膚発がん実験系に及ぼす効果について検討を行った。DMBA :腫瘍の発生時期は正常マウスに比べAhRマウスでは2週間ほど遅れて見られたが、25週後の発生頻度は同程度となり感受性の違いは認められなかった。DB[a, l]P ; DB[a, 1]Pの2回塗布により野生型マウスは皮膚毒性の為潰瘍及び過形成が認められたが、AhRマウスは全く反応を示さなかった。DB[a, 1P塗布6日後のS期細胞数増加もまた、AhRマウスは有意に抑制された。腫瘍誘発実験では野生型正常マウスの腫瘍発生率は扁平上皮癌を含む100%であった。しかし、AhRマウスの腫瘍発生は一月遅れで、24週後では30%の発生率であり、全て良性パピローマであった。AhRマウスでの発癌は有意に抑制されていた。興味深いことに高濃度のDB[a, l]P塗布24時間後皮膚でのDNA付加体量を算定したところ、野生型マウスとAhRマウスは2体1の割合で検出された。定量性RT-PCR法によりDB[a, l]P塗布マウス皮膚でのCYP1A1発現レベルを比較検討した結果、AhRマウスでは野生型マウスの約40%の割合で発現誘導されていた。この発がんにはAhRとは無関係にDB[a, l]P投与によりCYP1A1が誘導されDB[a, l]Pを代謝活性化するが、その後の細胞増殖シグナルがAhR経路を介しているため、AhRマウスでは悪性化へのプログレッションが誘導されないことが示唆された。

引起环境污染物引起注意的二恶英和芳族碳氢化合物（PAHS）在与细胞内PAH受体（AHR）相关后迁移到细胞核中，与芳基 - 氢碳核转换剂形成复合物，并具有抄写的诱导基因，例如药物代谢Enzyzyzyzyzyzyzyzyzyseme cyp1a1a。 PAH本身没有DNA结合特性，并且由CYP1AL和CYP1B1代谢，并且转化为最终的致癌物，形成DNA加合物。在这项研究中，我们研究了致癌性PAHS二甲基苯甲酸蒽（DMBA）和Dibenzo [a，l] pyrene（db [a，l] p）对使用AHR基因敲除小鼠（AHR小鼠）的小鼠皮肤致癌实验系统的影响。 DMBA：在AHR小鼠中比正常小鼠晚2周观察到肿瘤的发育时间，但是25周后发生的频率相似，并且观察到敏感性差异。两个db [a，l] p的应用； DB [A，1] P由于皮肤毒性而显示出野生型小鼠的溃疡和增生，但AHR小鼠没有反应。 DB 6天后S期细胞计数的增加[A，1p涂层在AHR小鼠中也受到了显着抑制。在肿瘤诱导实验中，野生型正常小鼠的肿瘤发病率为100％，包括鳞状细胞癌。然而，AHR小鼠的肿瘤发育延迟了一个月，在24周时发病率为30％，所有这些都是良性乳头状瘤。 AHR小鼠中的致癌作用得到了显着抑制。有趣的是，当在应用高浓度DB [A，L] P后24小时计算皮肤中的DNA加合物量时，以1的速率检测到野生型小鼠和AHR小鼠的野生型小鼠和AHR小鼠的表达水平。在定量RT-PCR中比较了DB [a，l] P Coated小鼠的皮肤中的CYP1A1，并通过定量RT-PCR进行了wriert wrield ty-40％rt-pr-pr-ty-n eake ty-40％。在这种致癌作用中，CYP1A1是通过施用DB [A，L] P，独立于AHR的，代谢激活DB [A，L] P，但是由于随后的细胞增殖信号是通过AHR途径介导的，因此建议没有诱导AHR小鼠的进展导致恶性转化。