プロスタグランジンE2による生理作用の発現機構に関する神経科学的研究

前列腺素E2生理效应机制的神经科学研究

• 批准号: 02J03814
• 负责人: 中村 和弘
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Kyoto University (2003-2004)Kansai Medical University (2002)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J03814/
• 关键词: プロスタグランジンE2; 発熱; 体温調節; グルタミン酸; 縫線核; 交感神経系; 神経回路; Vesicular glutamate transporter; プロスタグランジンE_2; 淡蒼縫線核; 心臓・循環機能調節; プロスタグラジンE_2; 発熱誘発メカニズム; EP3受容体; GABA; 自律神経系; 褐色脂肪組織; 視索前野

発熱は脳内で産生されたプロスタグランジン(PG)E2が視索前野と呼ばれる神経核に作用し、それが引き金となって交感神経系が賦活化されることによって起こる。研究代表者はこれまでに、視索前野で生じた発熱シグナルが延髄の淡蒼縫線核吻側部(rRPa)を介して交感神経系の出力神経細胞(交感神経節前神経細胞:SPN)に伝えられることを明らかにした。しかし、発熱シグナルをSPNに伝達するrRPaの神経細胞については存在が想定されているのみで、未だ同定されていない。このrRPaの神経細胞は交感神経の出力を調節する上で重要な役割を果たす、sympathetic premotor neuronであると考えられ、その神経細胞を同定し、特徴を調べることは生体のホメオスタシスを理解する上で重要な知見をもたらすと考えられる。昨年度までに、このsympathetic premotor neuronの投射先と考えられ、SPNが存在する、胸髄の中間外側細胞柱(IML)での興奮性(グルタミン酸作動性)神経終末の分布を調べ、小胞性グルタミン酸輸送体(VGLUT)2とVGLUT3陽性の神経終末がそれぞれ延髄の異なる神経細胞集団からの投射に由来して存在していることを示した。VGLUT2は吻側延髄腹外側野(RVLM)の心臓・血管運動調節性のsympathetic premotor neuronに発現していることが知られていることから、VGLUT2陽性神経終末はRVLMからの投射に由来し、循環機能調節に関与するものと考えられる。一方、VGLUT3陽性神経終末はrRPaを含めた延髄縫線核に起始し、発熱誘発などに関与する可能性が示唆された。そこで今年度はラット延髄縫線核におけるVGLUT3の発現を調べた。その結果、VGLUT3発現神経細胞がrRPaを中心とする延髄縫線核に多数見つかり、PGE2の脳内投与や動物を寒冷暴露することによって、このVGLUT3発現神経細胞が興奮した。神経投射トレーサーを用いた実験から、これらのVGLUT3発現神経細胞がSPNに直接投射していることと、さらにこの経路を介して、褐色脂肪組織や尻尾といった、体温調節器官の制御を行っていることが分かった。さらに、rRPaの神経細胞を興奮させると褐色脂肪組織での熱産生が亢進し、この反応はグルタミン酸受容体のアンタゴニストをIMLに投与することによって消失した。これらの結果から、rRPaを含めた延髄縫線核に存在するVGLUT3発現神経細胞はグルタミン酸作動性であり、SPNを直接調節することで、熱産生や熱放散に関わる交感神経効果器を制御していることが示された。このVGLUT3発現神経細胞は、古くからよく知られてきた循環調節に関わるRVLMのsympathetic premotor neuronとは違い、発熱誘発や体温調節に関わる新規のsympathetic premotor neuronに分類されるものであった。以上の研究成果は、古代からの謎であった発熱の誘発機構を明らかにしただけでなく、生体の基本的な機能である、体温調節の機構購解明にまで寄与するものである。さらには、発熱症状や自律神経失調症状を伴う様々な疾患に対する医薬品や治療法の開発にもつながるものである。

当大脑中产生的前列腺素 (PG) E2 作用于称为视前区的神经核时，就会引发发烧，从而触发交感神经系统的激活。主要研究者之前已经证明，视前区产生的热信号通过延髓中缝苍白球（rRPa）的头侧部分传递到交感神经系统的输出神经元（交感神经节前神经元：SPN）。透露这可以传达给然而，将发烧信号传递给 SPN 的 rRPa 神经元的存在仅被假设存在，尚未得到证实。这些rRPa神经元被认为是交感前运动神经元，在调节交感神经输出方面发挥着重要作用，识别这些神经元并检查它们的特征将有助于我们了解生物体的体内平衡，人们认为这将带来重要的知识。 。去年，我们研究了胸脊髓内侧细胞柱（IML）中兴奋性（谷氨酸能）神经末梢的分布，该细胞柱被认为是这些交感前运动神经元的投射目的地和 SPN 的所在位置，并研究了囊泡我们发现 VGLUT2 和 VGLUT3 阳性神经末梢源自延髓中不同神经元群的投射。已知 VGLUT2 在延髓头端腹外侧 (RVLM) 的心脏和血管运动调节交感前运动神经元中表达，因此 VGLUT2 阳性神经末梢起源于 RVLM 的投射，并被认为参与功能调节。另一方面，VGLUT3阳性神经末梢起源于中缝髓核，包括rRPa，表明它们可能参与发热诱导。因此，今年我们研究了VGLUT3在大鼠中缝核中的表达。结果，在以rRPa为中心的中缝髓核中发现了许多表达VGLUT3的神经元，并且这些表达VGLUT3的神经元通过脑内施用PGE 2 或动物的冷暴露而兴奋。使用神经投射示踪剂的实验表明，这些表达 VGLUT3 的神经元直接投射到 SPN，并且它们还通过该途径控制温度调节器官，例如棕色脂肪组织和尾巴。此外，rRPa 中神经元的兴奋增加了棕色脂肪组织中的生热作用，并且通过向 IML 施用谷氨酸受体拮抗剂可以消除这种反应。这些结果表明存在于中缝髓核中的表达VGLUT3的神经元(包括rRPa)是谷氨酸能的，并且通过直接调节SPN，它们控制参与生热和散热的交感神经效应器。这些表达 VGLUT3 的神经元被归类为参与发热诱导和体温调节的新型交感前运动神经元，与长期以来已知的参与循环调节的 RVLM 交感前运动神经元不同。上述研究成果不仅阐明了自古以来未解之谜的发热机制，也有助于阐明生物体的基本功能——体温调节机制。此外，还将带动针对伴有发烧症状和植物神经系统失衡症状的各种疾病的药物和治疗方法的开发。

项目成果

Nakamura, K., Matsumura, K., Kaneko, T., Kobayashi, S., Katoh, H., Negishi, M.: "The rostral raphe pallidus nucleus mediates pyrogenic transmission from the preoptic area"The Journal of Neruoscience. 22・11. 4600-4610 (2002)

Nakamura, K.、Matsumura, K.、Kaneko, T.、Kobayashi, S.、Katoh, H.、Negishi, M.：“中缝苍白核头端介导视前区的热原传递”《Neruoscience》杂志 22。・11。4600-4610（2002）

Mouihate, A., Clerget-Froidevauz, M.S., Nakamura, K., Negishi, M., Wallace, J.L., Pitman, Q.J.: "Suppression of fever at near term is associated with reduced COX-2 protein expression in rat hypothalamus"American Journal of Physiology. 283・3. R800-R805 (20

Mouihate, A.、Clerget-Froidevauz, M.S.、Nakamura, K.、Negishi, M.、Wallace, J.L.、Pitman, Q.J.：“近期发烧抑制与大鼠下丘脑 COX-2 蛋白表达减少有关”美国生理学杂志283・3。

Ishikawa, Y., Katoh, H., Nakamura, K., Mori, K., Negishi, M.: "Developmental changes in expression of small GTPase RhoG mRNA in the rat brain"Molecular Brain Research. 106・1-2. 145-150 (2002)

Ishikawa, Y.、Katoh, H.、Nakamura, K.、Mori, K.、Negishi, M.：“大鼠脑中小 GTPase RhoG mRNA 表达的发育变化”分子脑研究 106・1-2。 145-150 (2002)

Yoshida, K., Nakamura, K., Matsumura, K., Kanosue, K., Konig, M., Thiel, H.-J., Boldogkoi, Z., Toth, I., Roth, J., Gerstberger, R., Hubschle, T: "Neurons of the rat preoptic area and the raphe pallidus nucleus innervating the brown adipose tissue express

吉田，K.，中村，K.，松村，K.，鹿末，K.，柯尼格，M.，蒂尔，H.-J.，Boldogkoi，Z.，托特，I.，罗斯，J.，格斯特伯格，

Nakamura, K., Wu, S.-X., Fujiyama, F., Okamoto, K., Hioki, H., Kaneko, T: "Independent inputs by VGLUT2- and VGLUT3-positive glutamatergic terminals onto rat sympathetic preganglionic neurons."NeuroReport. 15・3. 431-436 (2004)

Nakamura, K.、Wu, S.-X.、Fujiyama, F.、Okamoto, K.、Hioki, H.、Kaneko, T：“VGLUT2 和 VGLUT3 阳性谷氨酸末端对大鼠交感神经节前神经元的独立输入。 《神经报告》. 15・3. 431-436 (2004)