先天性代謝異常症・Wilson病の頻度、遺伝子変異、治療法等の中国と日本での比較と治療法の確立

中日先天性代谢障碍/威尔逊病发生频率、基因突变、治疗方法等比较及治疗方法的建立

• 批准号: 02F00535
• 负责人: 児玉 浩子
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02F00535/
• 关键词: 遺伝代謝病; Wilson disease; Copper; Mutation; Polymorphism; Genotype; Phenotype; ATP7B; 銅; Wilson病; 遺伝子解析; 診断; 治療; 予後

ウィルソン病は常染色体劣性遺伝の銅代謝異常症である。発病率は35,000人に1人、保因者は約90人に1人で、諸外国の発症率は同じである。欧米ではH1069Q変異、日本と韓国ではR778L変異が多いと報告されている。しかし、中国の患者に関する遺伝子解析、genotypeとphenotypeの分析の報告は少ない。本研究は中国のウィルソン病患者の遺伝子変異を明らかにし、更にgenotypeとphenotypeの関連について調べることを目的とした。【対象および方法】中国人医師の協力を得て、50人のコントロールと40人の患者からゲノムDNAを抽出した。また、10人の日本人患者からゲノムDNAを抽出した。ATP7B遺伝子のすべてのエクソンをPCRで増幅し、direct sequencing法で塩基配列を調べた。今までに報告された中国語、日本語と英語の文献を調べ、本研究の患者を含めてR778Lのhomozygotesとheterozygotesのデータをまとめて、統計分析をした。【結果および考察】40人の中国人ウィルソン病患者の遺伝子解析結果では、主な変異はR778Lで、55%の患者は少なくとも1つのアレルにR778L変異を示した。また、28種類の変異は同定され、そのうち新たな変異は19種類であった。変異の検出率は83.8%であった。同時に17の遺伝子多型も同定した。10人の日本人患者の20本アレルにおいて、4アレルはR778L変異であり、計15種類の変異が同定された。遺伝子変異の検出率は75%であった。また、今回変異が同定されなかった例では遺伝子のプロモーター領域或いはイントロンに変異が存在する可能性が示唆された。以上の結果からウィルソン病の遺伝子解析は診断と遺伝カウセリングに有用と考えられた。本研究のR778Lのhomozygotesとheterozygotes群において、発病年齢、肝型と神経型の割合の差はそれぞれみられなかった。従って、ウィルソン病のphenotypeには遺伝子だけではなく飲食中の銅含有量や環境の因子もかかわっていると考えられる。

威尔逊氏病是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍。发病率为每35,000人中就有1人，大约每90人中就有1人是携带者，其他国家的发病率相同。据报道，H1069Q突变多见于欧洲和美国，R778L突变多见于日本和韩国。然而，有关中国患者的遗传分析、基因型和表型分析的报道却很少。本研究的目的是阐明中国威尔逊病患者的基因突变情况，并进一步探讨基因型与表型之间的关系。 [对象和方法] 在中国医生的配合下，从50名对照者和40名患者身上提取基因组DNA。还从 10 名日本患者身上提取了基因组 DNA。通过PCR扩增ATP7B基因的所有外显子，并通过直接测序确定核苷酸序列。我们调查了之前报道的中文、日文和英文文献，整理了包括本研究患者在内的R778L纯合子和杂合子的数据，并进行了统计分析。 [结果与讨论] 40例中国威尔逊病患者的基因分析结果显示，主要突变为R778L，55%的患者至少有1个等位基因存在R778L突变。此外，还鉴定出28种突变，其中19种是新突变。突变检出率为83.8%。同时还鉴定出17个基因多态性。 10名日本患者的20个等位基因中，4个等位基因为R778L突变，总共鉴定出15种突变类型。基因突变检出率为75%。此外，在这次没有发现突变的情况下，表明该基因的启动子区或内含子可能存在突变。基于上述结果，威尔逊氏病的遗传分析被认为对于诊断和遗传咨询有用。本研究中，R778L纯合子组和杂合子组的发病年龄或肝脏和神经类型的比例没有差异。因此，威尔逊氏病的表型被认为不仅受到基因的影响，还受到食物和饮料中铜含量以及环境因素的影响。

项目成果

Shiga K, Gu YH, Kodama H, Yanagawa Y, Sato E.: "Gene mutations in 11 Japanese patients with Wilson's disease."Journal of Inherited Metabolic Disease. 26. 184 (2003)

Shiga K、Gu YH、Kodama H、Yanakawa Y、Sato E.：“11 名日本威尔逊氏病患者的基因突变。”遗传代谢病杂志。

Gu YH, Kodama H.: "Proceedings book of 4th International symposium on trace elements in human : new perspectives 2003 ; Part 1(A trend of ATP7A gene in Japanese patients with Menkes disease.)"ENTYPOSSIS. 150-154 (2003)

顾YH，Kodama H.：“第四届国际人体微量元素研讨会论文集：2003年新观点；第1部分（日本门克斯病患者ATP7A基因的趋势。）”ENTYPOSSIS。

Gu YH, Kodama H, Du SL, Shiga K, Sato E.: "Mutation screening, and genotype and phenotype relationship in 40 Chinese patients with Wilson's disease."Journal of Inherited Metabolic Disease. 26. 184 (2003)

Gu YH，Kodama H，Du SL，Shiga K，Sato E.：“40 例中国威尔逊病患者的突变筛查以及基因型和表型关系。”遗传代谢病杂志。