宿主免疫系に対する内因性TGF-β作用の阻害による寄生虫感染の効率的な排除の可能性についての検討

研究通过抑制内源性TGF-β对宿主免疫系统的作用来有效消除寄生虫感染的可能性

基本信息

批准号：
13226115
负责人：
中尾篤人
金额：
--
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13226115/
关键词：
TGF-β SMAD7 Leishmania major

项目摘要

本研究で、我々はT細胞が宿主自身の産生している内因性TGF-βによる抑制作用を受けなくなった時に、免疫系が病原体に対してより効率的な宿主免疫応答を行うことができるかどうかについて検討する。この目的のためにLeishmania major感染をモデルとして、TGF-βシグナル細胞内拮抗因子であるSmad7分子をT細胞選択的に過剰発現したトランスジェニックマウスを使ってインビボで検討する。本研究によってT細胞特異的な遺伝子操作による内因性TGF-β作用の阻害が感染病原体のより効率的な排除に有効であるか否かが明らかになる。我々は以前T細胞特異的にTGF-βシグナルの拮抗因子であるSmad7を過剰発現したトランスジェニックマウス(すなわちT細胞特異的にTGF-βシグナルを阻害したマウス)を作成し、その遺伝的背景をBALB/cにバッククロスしたマウスを作成した。このトランスジェニックマウスにLeishmania majorを感染させ、それらの感染症の経過(parasitemia、病理、nitric oxideの産生、mortality)がどのように変化するかを評価した。Smad7を過剰発現したトランスジェニックマウスにおいてはLeishmania major感染部位の皮膚腫脹が野生型マウスと比べて抑制され、病原体量の減少も認められた。これらの結果から宿主T細胞における内因性TGF-β作用の阻害は宿主のLeishmania majorに対する抵抗力を強める作用があることが示唆された。現在C57BL/6系統のマウスでも同様の検討を行っている。

在这项研究中，我们研究了当 T 细胞不再受到宿主自身内源性 TGF-β 产生的抑制时，免疫系统是否能够针对病原体发起更有效的免疫反应。为此，我们将使用重大利什曼原虫感染作为模型，并使用在 T 细胞中选择性过表达 Smad7（TGF-β 信号的细胞内拮抗剂）的转基因小鼠进行体内研究。这项研究将揭示通过 T 细胞特异性基因操作抑制内源性 TGF-β 作用是否可以有效地更有效地消除感染因子。我们之前创建了以 T 细胞特异性方式过度表达 TGF-β 信号传导拮抗剂 Smad7 的转基因小鼠（即以 T 细胞特异性方式抑制 TGF-β 信号传导的小鼠），并研究了它们的遗传背景 I。创建了一只与 BALB/c 回交的小鼠。我们用大型利什曼原虫感染了这些转基因小鼠，并评估了感染过程（寄生虫血症、病理学、一氧化氮产生、死亡率）如何变化。在过度表达Smad7的转基因小鼠中，与野生型小鼠相比，利什曼原虫主要感染部位的皮肤肿胀受到抑制，并且还观察到病原体数量的减少。这些结果表明，抑制宿主T细胞中的内源性TGF-β作用可增强宿主对重大利什曼原虫的抵抗力。目前正在对 C57BL/6 品系小鼠进行类似的研究。