薬物代謝酵素遺伝子多型と発現遺伝子プロファイルによる急性白血病の層別化

通过药物代谢酶基因多态性和表达基因谱对急性白血病进行分层

• 批准号: 13218061
• 负责人: 清井 仁
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218061/
• 关键词: 薬剤代謝酵素; 遺伝子多型; 遺伝子異常; 白血病; 予後因子

急性白血病の予後を規定する宿主側要因と白血病細胞の性状に起因する要因の統合的な解析による新たな層別化システムの確立を目的として、急性骨髄性白血病細胞における薬物代謝酵素CYP3A4、GSTT1、NQ01、MPO遺伝子多型とp53、N-RAS、FLT3遺伝子異常出現との関連を日本成人白血病研究グループ(JALSG)の同一プロトコールにより治療された201例のde novo急性骨髄性白血病を対象に解析した。CYP3A4のpolymorphismは日本人には認めなかった。GSTT1欠失例は35.8%に認めた。NQO1多型は、P/P:46.1%、P/S:37.8%、S/S:16.1%、MPO多型は、A/A:0.5%、A/G:15%、G/G:83.9%であった。一方、p53遺伝子変異は4.5%、N-RAS遺伝子変異は13.9%、FLT3遺伝子変異は26.9%に認めた。このうち、6例には2種類の遺伝子変異を重複して認めたが、総合すると42.3%の症例にいずれかの遺伝子変異を認めた。これら遺伝子変異と薬剤代謝酵素遺伝子多型の間には有意な相関関係は認めなかった。しかし、p53遺伝子変異とFLT3遺伝子変異は、それぞれ独立した予後不良因子であることが明らかとなった。更に興味有ることに、GSTT1遺伝子多型において、GSTT1欠損例においては、治療開始後120日以内の早期死亡例が有意に多く、全生存率に対しても予後不良因子であることが明らかとなった。薬剤代謝酵素遺伝子多型は、白血病発症との因果関係を示すものとして重要性を指摘されてきたが、本研究の結果により、細胞側予後不良因子をもつ症例において、治癒率向上のためにいたずらに治療強度を上げることが必ずしも患者にとって有益ではない可能性が示唆された。今後は更に症例数の蓄積と更なる細分化によりこれらの関係を明確にすることが必要である。

为了通过综合分析决定急性白血病预后的宿主因素和白血病细胞特性引起的因素，建立新的分层系统，我们研究了急性髓系白血病细胞中的药物代谢酶CYP3A4。 ，在使用日本成人白血病研究组 (JALSG) 相同方案治疗的 201 例病例中，研究了 GSTT1、NQ01 和 MPO 基因多态性与 p53、N-RAS 和 FLT3 基因异常之间的关联。我们分析了新的急性髓系白血病。在日语中未观察到 CYP3A4 多态性。 35.8% 的病例中观察到 GSTT1 缺失。 NQO1多态性为P/P：46.1％、P/S：37.8％、S/S：16.1％，MPO多态性为A/A：0.5％、A/G：15％、G/G：83.9％。另一方面，p53基因突变占4.5%，N-RAS基因突变占13.9%，FLT3基因突变占26.9%。其中，6例存在两种基因突变，但总体而言，42.3%的病例存在其中一种基因突变。这些基因突变与药物代谢酶基因多态性之间没有观察到显着相关性。然而，已经明确p53基因突变和FLT3基因突变是不良预后的独立因素。此外，有趣的是，在 GSTT1 基因多态性中，GSTT1 缺陷病例在开始治疗后 120 天内早期死亡的病例显着增多，并且已表明这是总体生存的不良预后因素率。药物代谢酶基因多态性的重要性已被指出与白血病的发病存在因果关系，但本研究的结果表明，药物代谢酶基因多态性可用于提高白血病病例的治愈率。细胞方面的不良预后因素这表明增加治疗强度可能不一定对患者有益。未来需要通过进一步积累案例数量、进一步细分来理清这些关系。

项目成果

Naoe T: "FLT3 tyrosine kinase as a target molecule for selective antileukemia therapy"Cancer Chemother Pharmacol. 48. 27-30 (2001)

Naoe T：“FLT3 酪氨酸激酶作为选择性抗白血病治疗的靶分子”Cancer Chemother Pharmacol。

Naoe T: "Prognostic significance of the null genotype of glutathione S-transferase-Tl in patients with acute myeloid leukemia : increased early death after chemotherapy"Leukemia. 16. 203-208 (2002)

Naoe T：“谷胱甘肽 S-转移酶-T1 无效基因型对急性髓性白血病患者的预后意义：化疗后早期死亡增加”白血病。

Kiyoi H: "FLT3 in human hematologic malignancies"Leuk Lymphoma. (in press).

Kiyoi H：“人类血液恶性肿瘤中的 FLT3”白细胞淋巴瘤。

Kiyoi H: "Mechanism of constitutive activation of FLT3 with internal tandem duplication in the juxtamembrane domain"Oncogene. (in press).

Kiyoi H：“FLT3 的组成型激活机制与近膜结构域中的内部串联复制”癌基因。