生体中の長寿命ラジカルによるガン誘発機構の解明

阐明生物体内长寿命自由基的癌症诱导机制

基本信息

批准号：
13214044
负责人：
宮崎哲郎
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

放射線による発ガンの引き金は、短寿命の活性酸素ラジカルによるものとこれまで考えられてきた。筆者等は半減期が20時間の長寿命ラジカルが細胞中に生成し、これが引き金になり突然変異やガンを誘発することを発表してきた。活性酸素ラジカルの存在しない照射後にビタミンCを添加すると、長寿命ラジカルを反応によって消去し、突然変異やガンの誘発を抑制する。本年度、ビタミンCとは化学構造が全く違うエピガロカテキンガレートを用いて検討し、長寿命ラジカルモデルをさらに実証するデータを得た。また、アメリカのWaldren教授によってこのモデルの追試がなされ、モデルの正当性が裏付けられた。彼の言葉によれば、長寿命ラジカルによる突然変異やガンの誘発機構は、これまで誰も考えていなかった新しいモデルであり、放射線生物学や発ガンにおいて極めて重要である。またESRスペクトルの解析から、長寿命ラジカルは蛋白質中のCH_2-SO・ラジカルである事を同定した。放射線により生成した長寿命蛋白質ラジカルから損傷シグナルがDNAに伝達され、突然変異やガンが誘発される。これはバイスタンダー効果の分子レベルでの機構と言える。長寿命ラジカルモデルによれば、ラジカル反応からDNA損傷に至る過程でも十分に制御出来る。特に長寿命ラジカルを直接観測しつつ対処出来るので、ガン抑制の新しい方向となろう。長寿命蛋白質ラジカルは紫外線照射によっても生成する事を見出し、紫外線発ガンの誘発に関与すると思われる。さらに、長寿命ラジカルとの反応性を利用して、抗ガン剤を評価する方法を検討した。

到目前为止，人们认为辐射诱发的癌症是由短命的活性氧自由基引起的。作者表明，细胞中会产生半衰期为 20 小时的长寿命自由基，这会引发突变和癌症。当在没有活性氧自由基的情况下照射后添加维生素C时，长寿命自由基会通过反应被消除，从而抑制突变和癌症的诱发。今年，我们研究了表没食子儿茶素没食子酸酯，它的化学结构与维生素C完全不同，并获得了进一步证实长寿自由基模型的数据。此外，美国Waldren教授对该模型进行了补充测试，证实了该模型的有效性。他认为，长寿命自由基突变和诱发癌症的机制是一种以前没有人考虑过的新模型，在放射生物学和致癌作用中极其重要。此外，通过ESR谱分析，我们确定蛋白质中的长寿命自由基是CH_2-SO自由基。辐射产生的长寿命蛋白质自由基将损伤信号传递至 DNA，从而诱发突变和癌症。这可以说是分子水平上旁观者效应的机制。根据长寿命自由基模型，从自由基反应到DNA损伤的过程可以得到充分控制。特别是，由于可以直接观察和处理长寿命的自由基，这可能成为抑制癌症的新方向。研究发现，紫外线照射也会产生长寿命的蛋白质自由基，并被认为参与了紫外线致癌的诱导。此外，我们研究了一种利用抗癌药物与长寿命自由基的反应性来评估抗癌药物的方法。